Tuğçe KARAGÜZEL

https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2020.03.009 

Özet

MEGDEL sendromu, klinik olarak 3-metilglutakonik asidüri, psikomotor gecikme, kas hipotoni, sensörinöral sağırlık ve beyin manyetik rezonans görüntülemede Leigh benzeri lezyonlarla karakterize otozomal resesif bir bozukluktur. MEGDEL sendromu, serin aktif bölge içeren protein 1 (SERAC1) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. SERAC1 proteini, fosfolipid değişimi için gerekli olan mitokondri ile ilişkili membran fraksiyonunda mitokondri ile endoplazmik retikulum arasındaki arayüzde lokalizedir. SERAC1, hem mitokondriyal fonksiyon hem de hücre içi kolesterol trafiği için gerekli olan fosfatidilgliserol yeniden şekillenmesinde önemli bir oyuncu olarak tanımlanmıştır. MEGDEL sendromunun fenotipik spektrumu, şimdiye kadar beklenenden çok daha geniştir. Beyin, kulak ve gastrointestinal sisteme ek olarak, gözler, endokrin organlar, kalp, periferik sinirler ve iskelet kası da etkilenebilir. MEGDEL sendromunun teşhisi, bir SERAC1 mutasyonunun genetik doğrulaması dahil olmak üzere multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Tedavi destekleyicidir ve juvenil başlangıçlı tip dışında erken ölümle sonuç genellikle zayıftır.

Giriş

MEGDEL sendromu (3-metilglutakonik asidemi, sağırlık, ensefalopati ve Leigh benzeri sendrom), SERAC1 genindeki mutasyonlara bağlı nadir görülen spesifik bir mitokondriyal bozukluktur. SERAC1 geni, mitokondriyal fonksiyonlar ve hücre içi kolesterol trafiği için gerekli olan bir fosfatidilgliserol yeniden modelleyiciyi kodlar. MEGDEL sendromunun temel özellikleri sadece 3-metilglutakonik asidüri, hipoakuzi, ensefalopati ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) 2 üzerindeki Leigh benzeri özellikleri değil, aynı zamanda diğer serebral ve ekstraserebral fenotipik özellikleri içerir. Dünya çapında her yıl 27 MEGDEL sendromlu hastanın doğduğu tahmin edilmektedir. Aşağıdaki derleme, MEGDEL sendromunun klinik görünümü, etiyolojisi, patogenezi, teşhisi, tedavisi ve sonucu ile ilgili mevcut ve önceki görüşleri tartışmaktadır.

Tarih

MEGDEL sendromu ilk olarak 2006 yılında Wortmann ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır.Sendromun genetik nedeni, SERAC1 genindeki mutasyonlar, 2012 yılında Wortmann ve arkadaşları tarafından tespit edilmiştir. 

Klinik 

MEGDEL sendromunun fenotipik spektrumu şimdiye kadar beklenenden çok daha geniştir. Beyin, kulak ve gastrointestinal sisteme ek olarak gözler, endokrin organlar, kalp, periferik sinirler ve iskelet kası da etkilenebilir (Tablo 2). Serebral tutulumun fenotipik özellikleri arasında sadece distoni, psikomotor gecikme, optik atrofi, mikrosefali veya salya akması değil, aynı zamanda epilepsi, spastisite, ataksi, doğumda trunkal hipotoni, disfaji, dizartri, afoni, gelişememe ve öfke nöbeti (öfke nöbetleri) sayılabilir. , anlık, çılgınlık veya öfke) (Tablo 2). Nadir bir oftalmolojik bulgu retinopatidir. Birçok hasta hipoakuzi geliştirir. Kardiyak belirtiler arasında aritmi veya kalp yetmezliği bulunur. Gastrointestinal belirtiler arasında beslenme zorlukları, kusma, şişkinlik ve hepatopati bulunur. Endokrinolojik anormallikler arasında boy kısalığı ve hipoglisemi bulunur. Miyopati ve nöropati ek olarak gelişebilir. Birkaç raporun bir dezavantajı, klinik belirtilerin sıklıkla ayrıntılı olarak belirtilmemesi (örneğin, ayrıntılar olmadan "ekstrapiramidal semptomlar") ve fenotipik özelliklerin tanımlarının sıklıkla örtüşmesidir.

Epidemiyoloji ve cinsiyet

Başlangıç

MEGDEL sendromunun başlangıcı, erken bebeklik (infantil başlangıç tipi) ve çocukluk (juvenil başlangıç tipi) arasında değişir. Başlangıçta, MEGDEL sendromu sadece erken bebeklik döneminde başlayan bir bozukluk ve beslenme güçlükleri, hepatopati, spastisite, distoni, hipoakuzi, merkezi hipotoni ve erken ölüm ile karakterize şiddetli bir fenotip olarak kabul edildi. Ancak, yedi vakanın Roeben ve ark. 2018 yılında, MEGDEL sendromunun, Roeben ve ark. tarafından tanımlandığı gibi, juvenil başlangıçlı, daha oligosemptomatik ve benign fenotip ile de ortaya çıkabileceği bilinmektedir. İnfantil başlangıçlı tipin en erken başlangıcı, doğumdan hemen sonradır. Medyan yaş spastisitenin gözlendiği 12. aydır ve ortanca distoni başlangıcı 18. aydır. Roeben ve ark. tarafından tanımlanan juvenil başlangıçlı tipin başlangıcı iki ile yedi yıl arasında değişmektedir. 

Klinik sunum

MEGDEL sendromunun fenotipik spektrumu beklenenden çok daha geniştir. Beyin, kulak ve gastrointestinal sisteme ek olarak gözler, endokrin organlar, kalp, periferik sinirler ve iskelet kası da etkilenebilmektedir (Tablo 2). Serebral tutulumun fenotipik özellikleri arasında sadece distoni, psikomotor gecikme, optik atrofi, mikrosefali veya salya akması değil, aynı zamanda epilepsi, spastisite, ataksi, doğumda trunkal hipotoni, disfaji, dizartri, afoni, gelişememe ve öfke nöbeti (öfke nöbetleri) sayılabilir (Tablo 2). Nadir bir oftalmolojik bulgu retinopatidir. Birçok hasta hipoakuzi geliştirir. Kardiyak belirtiler arasında aritmi veya kalp yetmezliği bulunur. Gastrointestinal belirtiler arasında beslenme zorlukları, kusma, şişkinlik ve hepatopati bulunur. Endokrinolojik anormallikler arasında boy kısalığı ve hipoglisemi bulunur. Miyopati ve nöropati ek olarak gelişebilir. Birkaç raporun bir dezavantajı, klinik belirtilerin sıklıkla ayrıntılı olarak belirtilmemesi (örneğin, ayrıntılar olmadan "ekstrapiramidal semptomlar") ve fenotipik özelliklerin tanımlarının sıklıkla örtüşmesidir.

Klinik 

İnfantil başlangıçlı tipte, çoğu yenidoğan hipoglisemi ve enfeksiyöz bir ajanın dokümantasyonu olmaksızın sepsis benzeri bir durumla başvurur. Daha sonra, dalgalı transaminazlar veya hiperbilirubinemiden hiperamonyemiye veya ölüme yakın karaciğer yetmezliğine kadar değişen beslenme sorunları, gelişememe, kas hipotoni ve geçici hepatopati gelişebilir. İlerleyen dönemlerde hastalar hipoakuzi, spastisite, distoni veya afoni geliştirir. Etkilenen bireyler, günlük yaşamın tüm aktiviteleri için tamamen bakıma bağımlıdır. Hastalar bağımsız olarak oturamaz, ambulatuvar değildir ve tekerlekli sandalyeye bağlıdır. Beslenme distoni, spastisite ve salya akması nedeniyle karmaşıktır, bu nedenle tüple beslenme gerekli olabilir. İletişim, duygusal ifadelerle sınırlıdır. Aynı zamanda alıcı bir konuşma gecikmesi olup olmadığı bilinmemektedir ancak 67 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, hastaların% 56'sında konuşma tamamen yoktu. İki günlükken başlayan bir hasta, başlangıçta letarji, zayıf emme ve hipoglisemi ile başvurmuştur. Dokuz aylıkken oturamadı ve bir yaşında belirgin motor ve konuşma gecikmesi göstermiştir. 18 aylıkken hipoakuzi fark edildi. 21 aylıkken psikomotor gecikme, sağırlık ve genelleşmiş hipotoni ile başvurmuştur. Hasta, şiddetli zatürre sırasında 24 aylıkken yenilmiştir. Aksine, beş yaşında başlayan bir hasta, başlangıçta bilişsel gecikme ile başvurdu ve ardışık olarak mutizme, üst ve alt ekstremitelerde spastisite, distoni ve polinöropatiye ilerleyen azalmış sözel akıcılık geliştirmiştir. 

Kan ve idrar kimyası

Serum laktat sıklıkla yükselmektedir. Serum kolesterolünün sıklıkla düştüğü belirtilmiştir. Ek olarak, serum karaciğer transaminazları, bilirubin ve amonyum yükselebilmektedir. İdrar 3-metilglukuronik asit (3 MGA) genellikle 16-196 mmol / mol kreatinin (n: <10 mmol / mol kreatinin) aralığında yüksek olarak tespit edilmiştir. İdrar 3-metilglutarik asit (3-MGC) de sıklıkla yükselmektedir. 3-MGA ve 3-MGC seviyeleri klinik ciddiyetle korele olmadığı gözlenmiştir.

Görüntüleme

Nörogörüntüleme bulguları tipik olarak beş aşamalı bir seyir izler:

1.  Globus pallidus anormallikleri,

2. Putamenin ve kaudat çekirdeği genişlemesi meydana gelmektedir. Bu aşamada, middorsal putamenin putaminal hacim kaybına bağlı “göz işareti” (“putaminal göz”) tespiti,

3. Progresif bazal ganglion işlev bozukluğunu yansıtan “göz işareti”,

4. evre 4, bazal gangliyonun atrofisi,

5. Bazal gangliyon büzülmesinin daha da ilerlemesi ile karakterize edilmiştir.

İlk anormallikler en iyi T2 ağırlıklı görüntülerde görselleştirilebilmekte ve hiperintensite olarak ortaya çıkabilmektedir.

Etiyoloji ve patogenez

MEGDEL sendromu, SERAC1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. En sık bileşik heterozigot veya homozigot yanlış anlam veya anlamsız mutasyonlar rapor edilmiştir. Bu da hastalığın aktarımının otozomal resesif bir kalıtım özelliğini izlediğini düşündürmektedir. SERAC1, PGAP benzeri bir üye olan serin lipaz alanı içeren bir proteini kodlamaktadır. En sık, SERAC1 mutasyonları lipaz alanı içinde bulunur ve bu alanın dışında yalnızca nadiren mutasyonlar bildirilmiştir. Net bir genotip-fenotip korelasyonu henüz kurulmamıştır. İnfantil vakaların ağırlıklı olarak anlamsız, çerçeve kayması veya ek yeri mutasyonları taşıyıp taşımadığı ve juvenil başlangıçlı vakaların ağırlıklı olarak füze mutasyonları taşıyıp taşımadığı ve bu nedenle infantil vakaların genç başlangıçlı vakalardan daha şiddetli fenotip ile mevcut olup olmadığı şu ana kadar bilinmemektedir.

SERAC1, mitokondri ve hücre içi kolesterol trafiğinin düzgün çalışması için gerekli olan bir fosfatidilgliserol yeniden şekillenme enzimidir. SERAC1, mitokondriyal membranda, endoplazmik retikulum ile fosfolipid değişimi için gerekli olan mitokondriyal arayüz arasındaki temas içinde bulunmaktadır. SERAC1 proteini, kardiyolipin (mitokondriyal fonksiyonlar için gerekli) ve bis (mono-) asilgliserol fosfatın (hücre içi kolesterol trafiği için gerekli) öncüsü olan fosfolipid fosfatidilgliserolün yeniden modellenmesinde rol oynayan bir enzimdir. MEGDEL sendromu, "kompleks lipidlerin biyosentezini ve yeniden şekillenmesini etkileyen bozukluklar" olarak bilinen yeni bir sınıfa aittir. Bu sınıftaki bozukluklarla bağlantılı diğer iki bozukluk Sengers sendromu ve Barth sendromu olarak bilinmektedir.

Teşhis

Psikomotor retardasyon, sağırlık, distoni, spastisite ve yüksek idrar 3-MGA ve 3-MGC varsa ve serebral MRI Leigh sendromunun özelliklerini gösteriyorsa MEGDEL sendromundan şüphelenilmelidir. Durumun tanısı için kapsamlı bir bireysel ve aile öyküsü, klinik muayeneler ve araçsal araştırmalar önemlidir. Bireysel öykü özellikle başlangıç yaşına, başlangıçtaki belirtilere ve ardışık organ tutulum modeline yönelik olmalıdır. Aile öyküsü ile ilgili olarak akraba olup olmadığı, birinci derece akraba olup olmadığı, aile üyeleri arasında fenotipik heterojenlik olup olmadığı araştırılmalı ve kalıtım özelliği belirlenmelidir. 

Klinik muayene bir nörolog ve beyin veya periferik sinirler dışındaki organların sevgisini teşhis etmek için gerekli olan tüm uzmanlar tarafından yapılmalıdır. Hastaların tam bir odyolojik muayene, oftalmolojik incelemeler, kardiyolojik değerlendirme, endokrinolojik incelemeler, gastrointestinal incelemeler, kontraktür veya skolyoz kanıtı için tam bir ortopedik muayene, gelişim değerlendirmesi, zek testi, tam pulmoner muayene, karaciğer fonksiyonlarının eksiksiz araştırılması ve beslenme ve salya akıtmanın ayrıntılı değerlendirilmesi gerekmektedir.

Serum laktat, idrar 3-MGA ve 3-MGC ve serebral MRI tayini de gereklidir. MRI genellikle Leigh benzeri özellikler göstermektedir. Patognomonik görüntüleme özelliği "putaminal göz" dür. İdrarda artmış 3-MGA veya 3-MGC varsa veya patojenik, bialelik bir SERAC1 mutasyonu belgelenmişse tanı konur. "MEGDEL" fenotipi olan ancak normal 3-MGA / 3-MGC düzeyleri olan ve bi-allelik SERAC1 varyantı bulunmayan hastalarda, mitokondriyal DNA tükenme sendromları, konjenital miyotonik distrofi ve serebral dahil mitokondriyal bozuklukları dışlanması gereken ayırıcı tanılar olarak belirtilmiştir.

Tedavi

Tedavi semptomatiktir. Bakım pediatris, nörolog, diyetisyen ve fizyoterapist içeren multidisipliner bir ekip tarafından sağlanır. Nörolojik tedavi nöbetleri durdurmaya (nöbet önleyici ilaçlar [ör. Midazolam3], ketojenik diyet), distoniyi hafifletmeye (botulinum toksini) ve spastisiteyi hafifletmeye (oral veya intratekal baklofen) yöneliktir. Psikiyatrik tedavi uykusuzluğu veya ajitasyonu hafifletebilir. Hipoakuzi, işitme cihazlarının reçetesini gerektirir. Kardiyak tedavi, malign aritmilerin önlenmesine yönelik olmalıdır. Beslenme zorlukları nazogastrik tüp, gastrostomi veya intravenöz beslenme ile çözülebilir. Bulantı veya kusma metoklopramide veya ondansetrona yanıt verebilir. Asit, abdominal ponksiyon gerektirebilir. Salya akması, botulinum toksininin tükürük bezlerine enjekte edilmesini, tükürük bezlerinin çıkarılmasını veya glandüler kanalların yeniden yönlendirilmesini gerektirebilir. Skolyoz veya kontraktürler destek gerektirmektedir. Ayrıca fizyoterapi, uğraşı tedavisi ve konuşma/yutma terapisi ile özel eğitim programları destek tedavisinin bir parçası olmalıdır.

Genetik Danışmanlık

Etkilenen bir aile üyesinde patojenik varyant tanımlanmışsa, akrabalar için taşıyıcı testi ve yüksek risk altındaki gebelikler için doğum öncesi test mümkündür.

Sonuç

MEGDEL sendromunun infantil başlangıç formunda, hastalar neonatal dönemde ölüm oranları oldukça yüksektir. Bazı hastalar bebeklik döneminde karaciğer yetmezliğine veya daha sonra enfeksiyonlara yenik düşmektedir. Juvenil başlangıçlı hastalarda, bireyler genellikle 10 ila 20 yaşları arasında yüksek ölüm oranları gözlenmiştir . MEGDEL sendromlu 67 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada ana ölüm nedenleri solunum yetmezliği ve çoklu organ yetmezliği olarak belirtilmiştir. 

Sonuçlar

MEGDEL sendromu, kompleks lipidlerin biyosentezini ve yeniden şekillenmesini etkileyen nadir, otozomal resesif bir hastalıktır. MEGDEL sendromu, genellikle SERAC1 genindeki bileşik heterozigot veya homozigot mutasyonlardan kaynaklanır. Durumun artan tanınması ve teşhisi ile, fenotipik spektrumun şimdiye kadar beklenenden daha geniş olduğu ve sadece serebral anormallikleri değil aynı zamanda otolojik, oftalmolojik, kardiyak, endokrin, kas ve nörolojik değerlendirmeleri de içerdiği giderek daha açık hale gelmektedir. Dikkate alınması gereken ayırıcı tanılar arasında multisistem hastalıkları, diğer mitokondriyal bozukluklar, konjenital miyotonik distrofi ve serebral palsi bulunmaktadır. MEGDEL sendromu, dünya çapında dağılan büyüleyici bir pediatrik bozukluktur, ancak çözülmemiş sorunları çözmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.