IgA nephropathy
Berger hastalığı (/ bɛərˈʒeɪ /) (ve varyasyonları) veya sinfarenjitik glomerülonefrit olarak da bilinen IgA nefropati (IgAN), böbrek (veya nefropati) ve bağışıklık sistemi hastalığıdır; spesifik olarak bir glomerülonefrit formu veya böbreğin glomerüllerinin iltihaplanmasıdır. Agresif Berger hastalığı (hastalığın daha nadir bir şekli) karaciğer, deri ve kalp gibi diğer ana organlara saldırabilir.
İmmünoglobulin A dimer
IgA nefropati, dünya çapında en yaygın glomerülonefrittir; ancak agresif Berger hastalığı, NORD nadir hastalıklar listesinde yer almaktadır. [1] Birincil IgA nefropatisi, IgA antikorunun glomerülde birikmesi ile karakterize edilir. Glomerüler IgA birikintileriyle ilişkili başka hastalıklar da vardır, en sık görülen IgA vasküliti (eski adıyla Henoch – Schönlein purpurası [HSP]), çoğu kişi tarafından IgA nefropatisinin sistemik bir formu olarak kabul edilir. [2] IgA vasküliti, karakteristik purpurik deri döküntüsü, artrit ve abdominal ağrı ile kendini gösterir ve daha çok genç erişkinlerde (16-35 yaş) görülür. HSP, IgA nefropatisinden daha iyi huylu prognoz ile ilişkilidir. Agresif olmayan IgA nefropatisinde, geleneksel olarak 20 yıllık bir süre içinde vakaların% 25-30'unda kronik böbrek yetmezliğine doğru yavaş bir ilerleme vardır.
● belirti ve bulgular
Agresif olmayan form için klasik sunum (vakaların% 40-50'sinde) epizodik hematüri olup, genellikle post-spinin aksine spesifik olmayan bir üst solunum yolu enfeksiyonunun (dolayısıyla sinfarenjitik) bir veya iki günü içinde başlar. ilk enfeksiyondan bir süre (haftalar) sonra ortaya çıkan streptokoksik glomerülonefrit. Hem agresif hem de agresif olmayan Berger hastalığı ile bel ağrısı da ortaya çıkabilir. Büyük hematüri birkaç gün sonra düzelebilir, ancak mikroskobik hematüri devam edecekse de agresif Berger hastalığında, mikroskobik hematüri yerine gros hematüri daha sık görülür. Agresif olmayan Berger hastalığında böbrek fonksiyonu genellikle normal kalır, ancak nadiren akut böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir (aşağıya bakınız). Bu sunum genç yetişkinlerde daha yaygındır.
Aşağıdaki, öncelikle Mayo kliniğinden alınan temel bir semptom listesidir;
1️⃣ Şiddetli yan / karın ağrısı
2️⃣ Yüksek tansiyon
3️⃣ Hematüri (brüt, açık, mikroskobik)
4️⃣ Riskli bağışıklık sistemi
4️⃣ Ellerde ve ayaklarda ödem
5️⃣ Kola veya çay renkli idrar
Daha küçük bir oranda (% 20-30), genellikle yaşlı popülasyonda mikroskobik hematüri ve proteinüri (2 gram / günden az) vardır. Bu hastalar asemptomatik olabilir ve sadece idrar tahlili nedeniyle toplanabilir. Bu nedenle, hastalık daha çok idrar taramasının zorunlu olduğu durumlarda (örneğin Japonya'daki okul çocukları) teşhis edilir.
Çok nadiren (her biri% 5), sunum öyküsü:
1️⃣ Nefrotik sendrom (idrarda 3–3,5 gram protein kaybı, daha kötü prognozla ilişkili)
2️⃣ Akut böbrek yetmezliği (ya genellikle iyileştiğinde açık hematüri komplikasyonu olarak veya sıklıkla kronik böbrek yetmezliğine yol açan hızla ilerleyen glomerülonefrit nedeniyle)
3️⃣ Kronik böbrek yetmezliği (muhtemelen uzun süredir tespit edilemeyen mikroskobik hematüri ve / veya proteinüri olan kişilerde anemi, hipertansiyon ve diğer böbrek yetmezliği semptomları ile birlikte daha önce semptom yok)
Karaciğer yetmezliği, kanser, çölyak hastalığı, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, kalp yetmezliği, reaktif artrit, ankilozan spondilit ve HIV gibi çeşitli sistemik hastalıklar agresif IgA nefropatisi (Berger hastalığı) ile ilişkilidir. Berger hastalığının teşhisi ve ilişkili herhangi bir hastalığın araştırılması, bazen altta yatan ciddi bir sistemik hastalığı ortaya çıkarır. Bazen Henoch-Schönlein purpurasının eşzamanlı semptomları vardır; ilişkilendirmeyle ilgili daha fazla ayrıntı için aşağıya bakın. Genetik faktörler olarak tamamlayıcı fenotiplerle birlikte bazı HLA allellerinden şüphelenilmiştir. Agresif olmayan Berger hastalığı da yukarıdaki sistemik hastalıkların herhangi biriyle ilişkili olabilir, ancak bu nadirdir.
● Morfoloji
Histolojik olarak IgA nefropatisi, mezanjiyal genişleme ve fokal ve segmental inflamasyon gösterebilir. Diffüz mezanjiyal proliferasyon veya hilal glomerülonefrit de mevcut olabilir. İmmünofloresans, IgA'nın sıklıkla C3 ile mezanjiyal birikimini ve daha az miktarlarda diğer immünoglobulinleri (IgG veya IgM) gösterir. Klasik kompleman yolunun (C1q veya C4) erken bileşenleri genellikle görülmez. Elektron mikroskobu, genellikle fokal proliferasyon olan vakaların küçük bir alt kümesinde, mezanjiyumda bitişik kılcal duvarların subendotelyal alanına uzanabilen elektron yoğun birikintileri doğrular.
● Patofizyoloji
Henoch-Schönlein nefritli bir hastanın glomerülünde IgA'yı gösteren immün boyama.
IgA nefropatisinin patofizyolojisi, belirti ve semptomları ve tedavisi.
Hastalık, adını böbrek glomerulusunun bir bölgesi olan mezanjiyumda (immünofloresans ile) granüler bir modelde immünoglobulin A (IgA) birikimlerinden alır. Işık mikroskobu ile mezanjiyum hiperselüler olabilir ve hücre dışı matris proteinlerinin artmış birikimini gösterebilir. Henoch-Schönlein purpurasının renal görünümü açısından, IgA nefropatisi ile aynı histolojik spektrumu paylaşmasına rağmen, glomerüler nekroz ve kresent gibi şiddetli lezyonların daha sık görüldüğü bulunmuştur. Buna karşılık olarak, HSP nefrit, IgAN ile karşılaştırıldığında fibrin için daha yüksek bir glomerüler boyama sıklığına sahiptir, ancak bunun dışında benzer bir immünofloresan profiline sahiptir. [3]
IgA birikiminin net ve bilinen bir açıklaması yoktur. Böbrekte IgA için eksojen antijenler tanımlanmamıştır, ancak bu antijenin hastalık kendini göstermeden önce temizlenmiş olması mümkündür. IgA'nın kendisinin de antijen olabileceği öne sürülmüştür.
Yakın zamanda geliştirilmiş bir teori, IgA1 molekülünün anormalliklerine odaklanmaktadır. IgA1, prolin açısından zengin özel bir menteşe bölgesinde bir dizi serin ve treonin kalıntısı üzerinde O-glikosile edilmiş iki immünoglobulin alt sınıfından biridir (diğeri IgD'dir). IgA'nın anormal glikosilasyonu, dokularda, özellikle glomerüler mezanjiyumda IgA moleküllerinin polimerizasyonuna yol açıyor gibi görünmektedir. [4] Benzer bir mekanizmanın, esas olarak çocukları etkileyen ve IgA nefritinden neredeyse ayırt edilemeyen böbrek tutulumu gösterebilen bir vaskülit olan Henoch-Schönlein purpurasının altında yattığı iddia edilmiştir. Bununla birlikte, insan çalışmaları, IgA1'in degalaktozilasyonunun, IgA nefropatisi olan hastalarda yalnızca bağırsak antijen maruziyetlerine (sistemik değil) yanıt olarak meydana geldiğini ve daha az ölçüde sağlıklı insanlarda meydana geldiğini bulmuştur. [5] Bu, IgA1'in degalaktosilasyonunun, altta yatan bir fenomenin (anormal mukozal antijen kullanımı) sonucu olduğunu ve IgA nefropatisinin nihai nedeni olmadığını kuvvetle gösterir. Mevcut kanıtlar, immünoglobülin komplekslerinin glomerüllerde oluşması ve birikmesi için hem IgA1'in menteşe bölgesindeki galaktoz eksikliği olan o-glikanların hem de IgA1'e karşı antikorların sentezi ve bağlanmasının gerekli olduğunu göstermektedir. [6]
IgAN'ın böbrek transplantasyonundan sonra tekrarlayabileceği gerçeğinden yola çıkarak, hastalığa böbreğin kendisinden çok bağışıklık sistemindeki bir sorundan kaynaklandığı varsayılabilir. Dikkat çekici bir şekilde, böbrekte biriken IgA1, çoğu üst solunum yolu enfeksiyonunun yeri olan mukoza ile ilişkili lenfoid dokudan (MALT) değil, kemik iliğinden kaynaklanıyor gibi görünmektedir. Bu da dış ajanların doğrudan müdahalesi yerine bir immün patolojiyi düşündürür.
✔ Doğal tarih
IgA nefropatisi, genellikle idrar tahlilinde anormal bulgular yoluyla semptomsuz olarak ortaya çıktığından, tarama politikasına bağlı olarak çalışılan herhangi bir popülasyonda önemli varyasyon olasılığı vardır. Benzer şekilde, böbrek biyopsisi yapmak için yerel politika kritik bir rol üstlenir; İzole kanlı idrarı olan hastaları gözlemlemek bir politika ise, genel olarak olumlu prognoza sahip bir grup hariç tutulacaktır. Tersine, bu tür tüm hastalara biyopsi yapılırsa, izole mikroskobik hematüri ve izole mezanjiyal IgA'ya sahip grup dahil edilecek ve bu belirli serinin prognozunu "iyileştirecektir".
Bununla birlikte, başlangıçta iyi huylu bir hastalık olduğu düşünülen IgA nefropatisinin, özellikle hasta agresif bir formla başvurursa, iyi huylu bir hastalık olmadığı gösterilmiştir. Çoğu rapor, Berger hastalığını ya iyileşme ya da böbrek hasarına doğru yavaş bir evrim geçirdiğini tanımlasa da, daha agresif bir seyir zaman zaman yaygın hilallerle ilişkilendirilir ve akut böbrek yetmezliği olarak sunulur. Genel olarak, kronik böbrek yetmezliğine giriş diğer çoğu glomerülonefrit ile karşılaştırıldığında yavaştır - 30 yıl veya daha uzun bir zaman ölçeğinde meydana gelir (diğer glomerülonefritlerde 5 ila 15 yıl arasında), ancak agresif Berger hastalığında zaman ölçeği 5-10 yıl içinde ve genellikle daha erken. Bu, açık hematüri nedeniyle yapılan erken tanıyı yansıtıyor olabilir.
Agresif Berger hastalığının tam remisyonu, yetişkinlerde nadiren görülür. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık% 5'inde, agresif olmayan Berger hastalığı ile daha yüksek bir remisyon şansı vardır (bu, vakaların yaklaşık% 7,4'ü olarak tahmin edilmektedir). Özellikle agresif Berger hastalığında nüksetme şansı yüksektir. Bununla birlikte, bu hastalığın evrimi göz önüne alındığında, bu tür hastaların daha uzun vadeli (10-20 yıl) sonuçları henüz belirlenmemiştir.
Genel olarak, agresif Berger hastalığı için mevcut 10 yıllık sağkalım oranı, agresif olmayan Berger hastalığı için% 25 ve% 73'tür.
● Tanı
İzole hematüri olan yetişkin bir hasta için, kanamanın kaynağını tam olarak belirlemek için genellikle önce böbrek ultrasonu ve sistoskopi gibi testler yapılır. Bu testler, hematurinin diğer iki yaygın ürolojik nedeni olan böbrek taşları ve mesane kanserini dışlayacaktır. Çocuklarda ve daha genç yetişkinlerde, solunum yolu enfeksiyonu öyküsü ve ilişkisi IgA nefropatisi şüphesini artırabilir. Teşhisi doğrulamak için böbrek biyopsisi gereklidir. Biyopsi örneği, mezanjiyumun çoğalmasını, immünofloresan ve elektron mikroskobunda IgA birikintileri gösterir. Bununla birlikte, izole mikroskobik hematüri (yani ilişkili proteinüri olmayan ve normal böbrek fonksiyonu olan) hastalara genellikle biyopsi yapılmaz, çünkü bu mükemmel bir prognoz ile ilişkilidir. Bir idrar tahlilinde kırmızı kan hücreleri, genellikle kırmızı hücre idrar silindiri olarak gösterilir. Genellikle günde 2 gramdan az proteinüri de mevcut olabilir. İzole hematürinin diğer renal nedenleri arasında ince bazal membran hastalığı ve Alport sendromu yer alır; ikincisi, işitme bozukluğu ve göz problemleriyle ilişkili kalıtsal bir hastalıktır.
Teşhise yardımcı olmak için yapılan diğer kan testleri arasında CRP veya ESR, kompleman seviyeleri, ANA ve LDH bulunur. Protein elektroforezi ve immünoglobulin seviyeleri, tüm hastaların% 50'sinde artmış IgA gösterebilir.
● Tedavi
IgAN için ideal tedavi, IgA'yı glomerulustan uzaklaştıracak ve daha fazla IgA birikimini önleyecektir. Bu hedef hala uzak bir ihtimal olmaya devam ediyor. IgA nefropatisi tedavi edilirken dikkate alınması gereken birkaç ek uyarı vardır. IgA nefropatisinin çok değişken bir seyri vardır, iyi huylu tekrarlayan hematüri ile hızlı ilerlemeye, kronik böbrek yetmezliğine ve diğer ana organların yetmezliğine kadar değişir. Bu nedenle, hangi hastaların tedavi edileceğine ilişkin karar, prognostik faktörlere ve ilerleme riskine dayanmalıdır. Ayrıca bu hastalarda siklosporin, azatioprin veya mikofenolat mofetil, siklofosfamid, İzotretinoin ve steroid kullanımına rağmen nakillerde IgA nefropatisi tekrar eder. Bugüne kadar yapılan birkaç kontrollü, randomize çalışmaya dahil edilen hasta sayısının sınırlı olması nedeniyle devam eden belirsizlikler vardır. Bu çalışmalar, IgA nefropati hastalarının heterojenliği, çalışma tedavi protokollerinin çeşitliliği ve takip süresi ile ilgili istatistiksel olarak anlamlı kanıtlar üretmez.
Bademcik iltihabının epizodik hematüri için tetikleyici faktör olduğu durumlarda, bir tonsillektominin bu atakların sıklığını azalttığı iddia edilmiştir. Ancak ilerleyici böbrek yetmezliği insidansını azaltmaz. [7] Mukozal antijen zorluğunu azaltmak için kullanılan diyet glüten kısıtlamasının da böbrek fonksiyonunu koruduğu gösterilmemiştir. Fenitoin de herhangi bir yararı olmadan denenmiştir. [8]
Işık mikroskobunda minimal değişiklik hastalığı olan ve klinik olarak nefrotik sendromu olan IgA nefropati hastalarının bir alt kümesi, az çok minimal değişiklik hastalığı gibi davranarak steroidlere mükemmel bir yanıt gösterir. Diğer hastalarda steroidlere dair kanıtlar ikna edici değildir. Kısa süreli yüksek doz steroidlerin yararsız olduğu kanıtlanmıştır. Ancak agresif Berger hastalığı olan hastalarda diğer ilaçlara ek olarak 6 aylık steroid rejimi proteinüriyi azaltabilir ve böbrek fonksiyonunu koruyabilir. [9] Çalışma 10 yıllık hasta takip verilerine sahipti ve steroid tedavisi için bir fayda gösterdi; steroid grubunda son dönem böbrek hastalığına (böbrek fonksiyonu o kadar zayıftı ki diyaliz gerekmiştir) ulaşma şansı daha düşüktü. Önemli olarak, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri her iki grupta da eşit olarak kullanılmıştır.
Siklofosfamid (endoksan ve sitoksan olarak ticareti yapılır) ve Isotretinoin, Agresif Berger hastalığı olan hastalarda sıklıkla anti-trombosit / antikoagülanlarla birlikte yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak bu ilaçların uzun vadeli malignite ve kısırlık riski de dahil olmak üzere yan etki profili onları oluşturmuştur. genç yetişkinlerde kullanım için elverişsiz bir seçim. Bununla birlikte, dikkatle seçilmiş yüksek riskli hasta popülasyonunda, azalan GFR'si olan bir hasta popülasyonunda yapılan yakın tarihli bir çalışma, ilk 3 ay boyunca steroid ve siklofosfamid kombinasyonunun ardından en az 2 yıl boyunca azatioprinin böbrek fonksiyonunun önemli ölçüde korunmasına neden olduğunu göstermiştir. [10] Mikofenolat mofetil, siklosporin ve mizoribin gibi diğer ajanlar da çeşitli sonuçlarla denenmiştir.
Mayo Clinic'ten yapılan bir çalışma, omega-3 yağ asitleri ile uzun süreli tedavinin, böbrek fonksiyonlarını kötüleştirme riski yüksek olan hastaların bir alt grubunda proteinüriyi azaltmadan, böbrek yetmezliğine ilerlemede hafif bir azalma ile sonuçlandığını göstermiştir. [11] Ancak, bu sonuçlar diğer çalışma grupları tarafından ve sonraki iki meta-analizde tekrarlanmamıştır. [12] [13] Bununla birlikte, balık yağı terapisinin immünosupresif tedavinin dezavantajları yoktur. Ayrıca tatsız tadı ve karın rahatsızlığı dışında tüketilmesi nispeten güvenlidir.
İlerleyici böbrek yetmezliğine meyilli olaylar, IgA nefropatisine özgü değildir ve aynısını azaltmak için spesifik olmayan önlemler eşit derecede yararlı olacaktır. Bunlar arasında düşük proteinli diyet ve optimal kan basıncı kontrolü bulunur. Kan basıncı istenen seviyede kontrol edildiği sürece antihipertansif ajan seçimi açıktır. Bununla birlikte, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve Angiotensin II reseptör antagonistleri, anti-proteinürik etkileri nedeniyle tercih edilmektedir.
● Prognoz
Erkek cinsiyet, proteinüri (özellikle> 2 g / gün), hipertansiyon, sigara kullanımı, hiperlipidemi, ileri yaş, ailesel hastalık ve yüksek kreatinin konsantrasyonları kötü bir sonucun belirteçleridir. Frank hematüri, daha kötü prognoz bildiren bir grup dışında, belki de erken tanı ile ilişkili olan çoğu çalışmada daha iyi bir prognoz gösteren uyumsuz sonuçlar göstermiştir. Proteinüri ve hipertansiyon bu gruptaki en güçlü prognostik faktörlerdir. [14]
Böbrek biyopsisinde interstisyel skar gibi kötü prognozla ilişkili bazı başka özellikler vardır. ACE gen polimorfizminin, böbrek yetmezliğine ilerlemeyle daha yaygın olarak ilişkilendirilen DD genotipi ile bir etkiye sahip olduğu son zamanlarda gösterilmiştir.
● Epidemiyoloji
Erkekler kadınlardan üç kat daha fazla etkilenir. Tüm dünyada IgA nefropatisinin prevalansında da belirgin coğrafi farklılıklar vardır. Uzak Doğu ve Güneydoğu Asya'da en yaygın glomerüler hastalıktır ve glomerüler hastalığı olan tüm hastaların neredeyse yarısını oluşturur. [Kaynak belirtilmeli] Bununla birlikte, Avrupalılarda oranın yalnızca yaklaşık% 25'ini ve yaklaşık% 10'unu oluşturmaktadır. Kuzey Amerikalılar, yaklaşık% 2 gibi çok düşük bir prevalansa sahip olan Afrikalı-Amerikalılar. [Kaynak belirtilmeli] Bu analizdeki kafa karıştırıcı bir faktör, böbrek biyopsisinin bir araştırma aracı olarak kullanılması ve taranması ile ilgili mevcut politika. Japonya'daki okul çocukları rutin idrar analizine tabi tutulur (Singapur'daki askerler gibi) ve herhangi bir şüpheli anormallik, bu ülkelerde gözlenen yüksek IgA nefropatisi insidansını kısmen açıklayabilecek bir böbrek biyopsisi ile takip edilir.
✅ Genetik
Çeşitli ilişkiler tanımlanmış olmasına rağmen, bugüne kadar tek bir duyarlı gene işaret eden tutarlı bir model tanımlanmamıştır. Açıklanan ilişkiler C4 boş aleli, faktör B Bf alelleri, MHC antijenleri ve IgA izotiplerini içerir. ACE gen polimorfizmi (D aleli), diğer kronik böbrek yetmezliği nedenleriyle olan ilişkisine benzer şekilde, böbrek yetmezliğinin ilerlemesi ile ilişkilidir. Bununla birlikte, IgA nefropatisi vakalarının% 90'ından fazlası sporadiktir ve Kentucky ve İtalya'dan açıklanan birkaç büyük soy ağacı vardır (Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 161950).
● Tarih
Dr Jean Berger
Yaşlı William Heberden hastalığı ilk olarak 1801 yılında 5 yaşındaki bir çocukta karın ağrısı, hematüri, hematokezya ve bacaklarda purpurayla tanımlamıştır. [15] 1837'de Johann Lukas Schönlein, çocuklarda eklem ağrısı ve idrar çökeltileri ile ilişkili bir purpura sendromu tanımladı. Schönlein'in öğrencisi Eduard Heinrich Henoch, sendromla birlikte karın ağrısı ve böbrek tutulumu ile ilişkilendirildi.
1968'de, öncü Fransız nefrolog Jean Berger (1930-2011), ortak yazar elektron mikroskobu Nicole Hinglais ile birlikte, bu glomerülonefrit formundaki IgA birikimini ilk tanımlayan kişiydi ve bu nedenle bazen Berger hastalığı olarak adlandırılır. [16 ]