ANP

✅ ORTAYA ÇIKMA:
Natriüretik bir faktörün (böbrekten tuz ve su atılımını teşvik eden) keşfi, ilk olarak 1981'de sıçan atriyal ekstrelerinin böbrekte tuz ve idrar çıkışını artıran bir madde içerdiği tespit edildiğinde de Bold tarafından bildirildi. Daha sonra madde birkaç grup tarafından kalp dokusundan saflaştırılmış ve atriyal natriüretik faktör (ANF) veya ANP olarak adlandırılmıştır.

✅ YAPI:
ANP, molekülün ortasında 17 amino asit halkası bulunan 28 amino asitlik bir peptittir. Halka, 7 ve 23 pozisyonlarında iki sistein kalıntısı arasında bir ANP, molekülün ortasında 17 amino asit halkası bulunan 28 amino asitlik bir peptittir. Halka, 7 ve 23 pozisyonlarında iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağıyla oluşturulur.

✅ ÜRETİM:
ANP, yapısal olarak benzer dokuz natriüretik hormonun ailesinden biridir: yedi tanesi atriyal kökenlidir. NPPA geni öncelikle atriyal miyositlerde ifade edilir ve 2 intron ve üç eksondan oluşur ve bu genin translasyonu preproANP olarak bilinen yüksek moleküler kütleli 151 amino asit polipeptidi verir.Preprohormon, atriallarin hücre içi granüllerinde depolanan ANP'nin ana formu olan 126 amino asitlik bir peptit olan proANP'yi üretmek için 25 amino asit sinyal dizisinin bölünmesini içeren post-translasyonel modifikasyon yoluyla aktive edilir. Atriyal hücrelerin uyarılmasının ardından proANP salınır ve kardiyak transmembran serin proteaz korini tarafından hücre yüzeyinde hızla 28 amino asitli C-terminal olgun ANP'ye dönüştürülür.Son zamanlarda, ANP'nin de O-glikosile edilebileceği keşfedildi.

ANP şunlara yanıt olarak salgılanır:

Atriyal hacim reseptörleri aracılığıyla atriyal duvarın gerilmesi

Β-adrenoseptörlerin artan sempatik uyarımı

Artmış sodyum konsantrasyonu (hipernatremi), ancak sodyum konsantrasyonu artmış ANP sekresyonu için doğrudan uyaran değildir.

Güçlü bir vazokonstriktör olan endotelin

✅ RESEPTÖRLER:
Natriüretik peptitlerin etki ettiği üç tip atriyal natriüretik peptit reseptörü tanımlanmıştır. Hepsi hücre yüzeyi reseptörleridir ve şu şekilde adlandırılmıştır:

natriüretik peptid reseptörü-A (NPRA / ANPA) veya NPR1 olarak da bilinen guanilil siklaz-A (GC-A)

natriüretik peptid reseptörü-B (NPRB / ANPB) veya NPR2 olarak da bilinen guanilil siklaz-B (GC-B)

natriüretik peptid klirens reseptörü (NPRC / ANPC) veya NPR3
NPR-A ve NPR-B, ligandı bağlayan hücre dışı bir alana sahip tek bir membranı kapsayan segmente sahiptir. Hücre içi alan, guanilil siklaz aktivitesi için iki konsensüs katalitik alanı korur. Bir natriüretik peptidin bağlanması, reseptörde reseptör dimerizasyonuna ve aktivasyonuna neden olan konformasyonel bir değişikliği indükler.
ANP'nin reseptörüne bağlanması, GTP'nin cGMP'ye dönüşmesine neden olur ve hücre içi cGMP'yi yükseltir. Sonuç olarak cGMP, proteinleri spesifik serin ve treonin kalıntılarında fosforile eden cGMP'ye bağımlı bir kinazı (PKG veya cGK) aktive eder. Medüller toplama kanalında, ANP'ye yanıt olarak üretilen cGMP, yalnızca PKG yoluyla değil, aynı zamanda iyon kanallarının doğrudan modülasyonu yoluyla da hareket edebilir. [11]

NPR-C, ANP'yi dolaşımdan bağlayarak ve ayırarak temelde bir klirens reseptörü olarak işlev görür. Tüm natriüretik peptidler NPR-C tarafından bağlanır.



✅ FIZYOLOJIK ETKILER:
ECF hacminin (boşluğunun) ve alt bölmesinin vasküler boşluğunun korunması hayatta kalmak için çok önemlidir. [Kaynak belirtilmeli] Bu bölmeler, diyetle alınan sodyum alımındaki geniş varyasyonlara rağmen dar bir aralıkta tutulur. Üç hacim düzenleyici sistem vardır: iki tuz tasarruf sistemi, renin anjiyotensin aldosteron sistemi (RAAS) ve renal sempatik sistem (RSS); ve natriüretik peptid (NP) hormon sistemini salgılayan tuz. Vasküler boşluk kasıldığında, RAAS ve RSS "açılır"; kulakçık genişlediğinde, NP'ler "açılır". Her sistem aynı zamanda karşı koyan sistem (ler) i de bastırır. NP'ler kardiyak, intestinal, renal ve adrenal dokuda yapılır: Bir kardiyak NP ailesinden birinde ANP: diğerleri BNP, CNP ve DNP'de.
ANP, belirli bir reseptör grubuna - ANP reseptörlerine bağlanır. Reseptör-agonist bağlanması, renal sodyum atılımında artışa neden olur ve bu da ECF ve kan hacminin azalmasına neden olur. İkincil etkiler, kardiyak ejeksiyon fraksiyonunda bir gelişme ve sistemik kan basıncında bir azalma olabilir.

✅ BOZULMA:
ANP'nin etkilerinin modülasyonu, peptidin enzim nötr endopeptidaz (NEP) tarafından kademeli olarak parçalanması yoluyla elde edilir. Son zamanlarda, Sacubitril ve Sacubitril / valsartan gibi NEP inhibitörleri geliştirilmiştir. Ejeksiyon fraksiyonu azalmış kalp yetmezliği hastalarının tedavisinde klinik olarak yararlı olabilirler.

✅ BIYOMARKER :
Sinyal peptidi, N-terminal pro-ANP ve ANP dahil olmak üzere ANP öncüsünden türetilen fragmanlar insan kanında tespit edilmiştir. [19] ANP ve ilgili peptitler, inme, koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü ve kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler hastalıklar için biyobelirteç olarak kullanılır. [20] [21] [22] [23] Orta-bölgesel pro-atriyal natriüretik peptid (MRproANP) olarak adlandırılan spesifik bir ANP öncüsü, kalp yetmezliğinde oldukça duyarlı bir biyobelirteçtir. [24] 120 pmol / L'nin altındaki MRproANP seviyeleri, akut kalp yetmezliğini etkili bir şekilde dışlamak için kullanılabilir. [24]

Elektrolit bozukluklarına (hiponatremi) ve poliüriye neden olduğu büyük miktarlarda ANP salgılanması kaydedilmiştir. Bu endikasyonlar büyük bir atriyal miksomanın bir belirteci olabilir. [25]

Terapötik kullanım ve ilaç geliştirme
Akut kalp yetmezliği ve böbrek hastalığının tedavisinde ANP'nin kullanımına ilişkin görüşler çeşitlidir. [26] Bu molekülün kalp yetmezliğini takiben bazı hemodinamik parametreleri başarıyla geri yüklediği ve böbrek hasarı için klinik iyileşme sağladığı gösterilmiş olsa da, sonuçta mortaliteyi düşürüp azaltmadığı ve uzun vadeli etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle, ANP'nin terapötik etkilerini daha iyi anlamak için daha fazla çalışmanın yapılması gerekmektedir. [27] ANP molekülünün yeni sentezlenen homologları, akut kalp yetmezliğinin tedavisi için değerlendirilmektedir. [28] Bu tür moleküllerden biri olan ularitid üzerine yapılan ön araştırmalar, bu ilacın güvenli, iyi tolere edildiğini ve akut kalp yetmezliği tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. [28]

✅ FARMAKOLOJIK MODÜLASYON :
Neprilisin olarak da bilinen nötr endopeptidaz (NEP), natriüretik peptitleri metabolize eden enzimdir.  Hipertansiyondan kalp yetmezliğine kadar değişen bozuklukları tedavi etmek için şu anda birkaç NEP inhibitörü geliştirilmektedir.  Çoğu ikili inhibitörlerdir (NEP ve ACE).  2014 yılında PARADIGM-HF çalışması NEJM'de yayınlandı.  Bu çalışma, kalp yetmezliği tedavisinde bir dönüm noktası çalışması olarak kabul edildi.  Çalışma çift kördü;  kalp yetmezliği olan hastalarda enalapril ile LCZ696'yı karşılaştırmıştır.  Çalışma, LCZ696 kolunda daha düşük tüm nedenlere bağlı mortalite, kardiyovasküler mortalite ve hastaneye yatış gösterdi. [31] BMS tarafından geliştirilen Omapatrilat (NEP ve anjiyotensin dönüştürücü enzimin ikili inhibitörü), anjiyoödem güvenlik endişeleri nedeniyle FDA onayı almadı.  ACE / anjiyotensin reseptörlü diğer ikili NEP inhibitörleri (2003 yılında) ilaç firmaları tarafından geliştirilmektedir. [32]

KAYNAK :

https://en.m.wikipedia.org/wiki/Atrial_natriuretic_peptide