Glikojen depo hastalığı tip I (Von Gierke hastalığı)

Glikojen depo hastalığı tip I (GSD I), karaciğerin depolanan glikojeni düzgün şekilde parçalayamamasına neden olan kalıtsal bir hastalıktır. Bu bozulma, karaciğerin yeterli kan şekeri seviyelerini korumak için gerekli olan depolanmış glikojeni parçalama yeteneğini bozar. GSD I, neden, sunum ve tedavi açısından farklılık gösteren iki ana türe ayrılır: GSD Ia ve GSD Ib. GSD Ia'ya glikoz-6-fosfataz enzimindeki bir eksiklik neden olurken, GSD Ib, glikoz-6-fosfat translokaz enzimindeki bir eksikliğe neden olur. Glikojenoliz, açlık dönemlerinde karaciğerin vücuda glikoz sağlamasını sağlayan temel metabolik mekanizma olduğundan, her iki eksiklik de ciddi düşük kan şekerine ve zamanla karaciğerde ve (bazı durumlarda) böbreklerde aşırı glikojen depolanmasına neden olur.

GSD I hastaları tipik olarak, bu glikojen birikiminin bir sonucu olarak alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığından kaynaklanan genişlemiş bir karaciğer ile başvurur. Karaciğer ve böbreklerin diğer işlevleri başlangıçta GSD I'de sağlamdır, ancak çeşitli başka sorunlara duyarlıdır. Uygun tedavi olmaksızın, GSD I, aşırı laktik asit seviyeleri ve kan dolaşımında anormal derecede yüksek lipid seviyeleri dahil olmak üzere, kronik düşük kan şekerine yol açar. Mısır nişastası veya diğer karbonhidratların sık sık beslenmesi, tüm GSD I formları için temel tedavidir.

GSD Ib ayrıca kemik iliğinde nötrofil üretimindeki bir işlev bozukluğuna bağlı olarak kronik nötropeniye sahiptir. Bu immün yetmezlik, tedavi edilmezse, GSD Ib hastalarını enfeksiyona duyarlı hale getirir. GSD Ib'nin bu özelliği için temel tedavi filgrastimdir; bununla birlikte, hastalar sıklıkla sık görülen enfeksiyonlar için hala tedaviye ihtiyaç duyarlar ve kronik olarak genişlemiş bir dalak yaygın bir yan etkidir. GSD Ib hastaları sıklıkla iltihaplı bağırsak hastalığı ile başvurur.

Glikojen depo hastalıklarının en sık görülenidir. GSD I, Amerikan nüfusunda yaklaşık 100.000 doğumda 1 ve Aşkenazi Yahudileri arasında yaklaşık 20.000 doğumda 1 oranında görülüyor. Hastalık, adını ilk kez 1929'da tanımlayan Alman doktor Edgar von Gierke'den almıştır. 

Belirti ve bulgular

GSD I ile ilgili erken araştırmalar, yanlış bir şekilde genetik bozukluğun birincil özellikleri olduğu düşünülen çok sayıda klinik belirtiyi tanımladı. Bununla birlikte, devam eden araştırmalar, bu klinik özelliklerin yalnızca bir (GSD Ia'da) veya iki (GSD Ib'de) temel anormalliğin sonuçları olduğunu ortaya koymuştur:

- Karaciğerin depolanan glikojeni glikojenoliz yoluyla glikoza dönüştürme yeteneğinde bozulma

- GSD Ib'de, nötrofilin glukoz alma kabiliyetinin bozulması, nötrofil disfonksiyonu ve nötropeni ile sonuçlanır

Bu temel anormallikler, GSD I tanısında dikkate alınan özellikler olan az sayıda birincil klinik belirtiye yol açar:

- Düşük kan şekeri (hipoglisemi), yetersiz açlık kan şekerine neden olan glikojen yıkımının (glikojenoliz) bozulması nedeniyle

- karaciğerde glikojen birikmesine neden olan glikojenoliz bozukluğuna bağlı alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının hepatomegali

- GSD Ib'de nötropeni ve nötrofil disfonksiyonuna bağlı olarak artan enfeksiyon riski

Etkilenen kişiler genellikle bir veya daha fazla birincil klinik belirtiyle bağlantılı olarak ikincil klinik belirtilerle başvururlar:

- Uzun süreli hipoglisemide düşük serum insülin seviyelerinin neden olduğu kandaki yüksek ürik asit seviyeleri ve buna bağlı gut veya böbrek hasarı riski

- Uzun süreli hipogliseminin neden olduğu aşırı durumlarda laktik asidoza yol açan kanda yüksek laktik asit seviyeleri

- Yetişkinlikte gelişen karaciğer adenomları ve buna bağlı anemi riski, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı varlığında kan şekeri düzensizliğinin neden olduğu şüphesi

- GSD Ib'de, nötrofil disfonksiyonunun neden olduğu ve hipoglisemiyi önlemek için gerekli artan karbonhidrat alımıyla şiddetlenen inflamatuar bağırsak hastalığı ve buna bağlı anemi riski

Ek olarak, genellikle birincil klinik belirtilerin tedavisinden kaynaklanan çeşitli klinik belirtiler vardır:

- insülin yanıtının sık sık devreye girmesine neden olan artan karbonhidrat alımına bağlı pankreas hipertrofisi

- GSD Ib'de, dalakta kan faktörlerinin sekestrasyonuna neden olan nötropeniyi tedavi etmek için uzun süreli filgrastim kullanımına bağlı splenomegali

- GSD Ib'de, dalakta trombositlerin sekestrasyonuna neden olan uzun süreli filgrastim kullanımı nedeniyle kanda anormal derecede düşük trombosit sayısı oluşabilir.

- GSD Ib'de uzun süreli filgrastim kullanımına bağlı anemi, dalakta hemoglobinin sekestrasyonuna neden olur, kontrolsüz inflamatuar bağırsak hastalığı ile potansiyel olarak şiddetlenir 

Hipoglisemi

Düşük kan şekeri (hipoglisemi), hem GSD Ia hem de GSD Ib'de ortak olan birincil klinik semptomdur ve çoğu zaman hastalığın ilk teşhisini gerektirir. Rahimde fetal gelişim sırasında, plasentadan geçen maternal glikoz hipoglisemiyi önler. Bununla birlikte, doğumdan sonra, karaciğerde depolanan glikojenden kan şekerini koruyamama, beslemeden sonraki 1-2 saatten fazla olmamak üzere ölçülebilir hipoglisemiye neden olur. Doğumdan sonra uygun diyet tedavisi olmaksızın, uzun süreli hipoglisemi, genellikle yeni doğan döneminde birincil solunum sıkıntısına ve ketoasidoza neden olabilen ani laktik asidoza yol açar.

Hipogliseminin nörolojik belirtileri, GSD I'de diğer örneklere göre daha az şiddetlidir. Akut hipoglisemiden ziyade, GSD I hastalarında kalıcı hafif hipoglisemi görülür. Nörolojik belirtilerin azalan olasılığı, beynin hafif hipoglisemiye alışması nedeniyledir. Azalmış kan şekeri seviyesi göz önüne alındığında, beyin laktat gibi alternatif yakıtları kullanmaya adapte olur. Bebeklik dönemindeki bu kademeli metabolik adaptasyonlar, tanıdan önce bilinç kaybı veya nöbet gibi ciddi semptomları nadiren yapar.

Yaşamın ilk haftalarında, GSD I olan tanı konmamış bebekler, semptomsuz beslenmeler arasında kalıcı hipoglisemiyi ve kompanse laktik asidozu tolere eder. Tutarlı karbonhidrat beslemesi olmadan, bebek kan şekeri seviyeleri tipik olarak 25 ila 50 mg / dL (1,4 ila 2,8 mmol / L) arasındadır. Tutarlı oral karbonhidratlarla tedavi edilmeden haftalar veya aylar sonra, bebekler hipoglisemi ve laktik asidozun net semptomlarını gösterecek şekilde ilerleyecektir. Bebekler, yaşamın ikinci yılında bile gece boyunca solukluk, huzursuzluk, sinirlilik, solunum sıkıntısı ve gece boyunca uyuyamama ile ortaya çıkabilir. Gelişimsel gecikme, GSD I'in içsel bir etkisi değildir, ancak erken bebeklik döneminde teşhis yapılmazsa yaygındır. 

Normal kan şekeri düzeyine kıyasla hipoglisemiyi gösteren tıbbi diyagram

GENETIK 

GSD I, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Hatalı genin bir kopyasına sahip kişiler, hastalığın taşıyıcılarıdır ve semptomları yoktur. Diğer otozomal resesif hastalıklara gelince, hastalığın iki taşıyıcısından doğan her çocuğun, hatalı genin her iki kopyasını da miras alma ve hastalığı gösterme şansı% 25'tir. GSD I olan bir çocuğun etkilenmemiş ebeveynlerinin taşıyıcı olduğu varsayılabilir. Prenatal tanı 18-22. Gebelik haftalarında fetal karaciğer biyopsisi ile konulmuş, ancak fetal tedavi önerilmemiştir. Bir fetüsün risk altında olduğu bilindiğinde koryon villus örneklemesi ile elde edilen fetal DNA ile prenatal tanı mümkündür.

GSD I'in en yaygın biçimleri, GSD Ia ve GSD Ib olarak adlandırılır; bunlardan ilki, teşhis edilen vakaların% 80'inden fazlasını ve ikincisi% 20'den azını oluşturur. Birkaç nadir form tarif edilmiştir.

- GSD Ia, 17q21 kromozomunda bulunan glukoz-6-fosfataz geni olan G6PC'nin mutasyonlarından kaynaklanır.

- GSD Ib, glikoz-6-fosfat taşıyıcısı olan SLC37A4 veya "G6PT1" geninin mutasyonlarından kaynaklanır.

- GSD Ic, SLC17A3 veya SLC37A4 mutasyonlarından kaynaklanır.

Glikoz-6-fosfataz, endoplazmik retikulumun iç zarında bulunan bir enzimdir. Katalitik birim, bir kalsiyum bağlayıcı protein ve glikoz-6-fosfat (G6P), fosfat ve glikozun (sırasıyla) enzime girip çıkmasını kolaylaştıran üç taşıma proteini (T1, T2, T3) ile ilişkilidir. 

Glikojen depo hastalığı tip I, otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir.

Patofizyoloji

Normal karbonhidrat dengesi ve kan şekeri seviyelerinin korunması

Karaciğerde ve (daha az derecede) böbreklerde glikojen, depolanmış, hızla erişilebilen bir glikoz formu olarak hizmet eder, böylece kan şekeri seviyesi öğünler arasında korunabilir. Karbonhidrat içeren bir yemekten yaklaşık 3 saat sonra, yüksek insülin seviyeleri karaciğer hücrelerini kandan glikoz almaya, glukokinaz enzimi ile glikoz-6-fosfata (G6P) dönüştürmeye ve uçlara G6P moleküllerini eklemeye yönlendirir. glikojen zincirlerinin (glikojen sentezi). Fazla G6P ayrıca trigliserit üretimine yönlendirilir ve yağ dokusunda yağ olarak depolanmak üzere ihraç edilir.

Bir öğünün sindirimi tamamlandığında, insülin seviyeleri düşer ve karaciğer hücrelerindeki enzim sistemleri, glikoz moleküllerini G6P biçiminde glikojen zincirlerinden çıkarmaya başlar. Bu işleme glikojenoliz adı verilir. G6P, fosfat glikoz-6-fosfataz tarafından bölünmedikçe karaciğer hücresi içinde kalır. Bu defosforilasyon reaksiyonu, serbest glikoz ve serbest PO4 anyon üretir.

Serbest glikoz molekülleri, beyne ve vücudun diğer organlarına yeterli miktarda glikoz tedarikini sağlamak için karaciğer hücrelerinden kana taşınabilir. Glikojenoliz, yetişkin bir vücudun glikoz ihtiyacını 12-18 saat karşılayabilir.

Oruç birkaç saatten fazla devam ettiğinde, düşen insülin seviyeleri, kas proteini ve trigliseritlerin yağ dokusundan katabolizmasına izin verir. Bu işlemlerin ürünleri amino asitler (esas olarak alanin), serbest yağ asitleri ve laktik asittir. Trigliseridlerden serbest yağ asitleri ketonlara ve asetil-CoA'ya dönüştürülür. Amino asitler ve laktik asit, glikoneojenez süreciyle karaciğer hücrelerinde yeni G6P'yi sentezlemek için kullanılır. Glikojenolizin son basamağı gibi normal glukoneojenezin son basamağı, G6P'nin glukoz-6-fosfataz tarafından serbest glukoz ve PO4'ya defosforilasyonudur.

Bu nedenle, glikoz-6-fosfataz, açlık sırasında iki ana glikoz üretim sürecindeki son, anahtar adıma aracılık eder. Sonuçta ortaya çıkan yüksek seviyelerde glukoz-6-fosfat, hem glikojenoliz hem de glukoneogenezde daha önceki temel adımları engellediği için etki büyütülür.

Patofizyoloji

Glikoz-6-fosfataz eksikliğinin başlıca metabolik etkileri hipoglisemi, laktik asidoz, hipertrigliseridemi ve hiperürisemidir.

GSD I'in hipoglisemisi, genellikle bir öğünün tamamen sindirilmesinden yaklaşık 4 saat sonra "açlık" veya "emildikten sonra" olarak adlandırılır. Açlık sırasında yeterli kan glukoz seviyelerini koruyamama, hem glikojenoliz hem de glukoneojenezin kombine bozulmasından kaynaklanır. Açlık hipoglisemisi genellikle GSD I'deki en önemli sorundur ve tipik olarak tanıya götüren sorundur. Kronik hipoglisemi, kronik olarak düşük insülin seviyeleri ve yüksek seviyede glukagon ve kortizol dahil olmak üzere ikincil metabolik adaptasyonlar üretir.

Laktik asidoz, glukoneogenezin bozulmasından kaynaklanır. Laktik asit hem karaciğerde hem de kasta üretilir ve NAD + tarafından pirüvik aside oksitlenir ve daha sonra glukoneojenik yolla G6P'ye dönüştürülür. G6P birikimi, laktatın piruvata dönüşümünü engeller. Açlık sırasında glikoz düştükçe laktik asit seviyesi yükselir. GSD I olan kişilerde, normal glikoz seviyeleri geri yüklendiğinde bile tamamen normale düşmeyebilir.

Güçlendirilmiş trigliserid üretiminden kaynaklanan hipertrigliseridemi, kronik olarak düşük insülin seviyeleri ile güçlendirilen bozulmuş glukoneojenezin bir başka dolaylı etkisidir. Oruç sırasında, trigliseritlerin serbest yağ asitlerine, ketonlara ve nihayetinde asetil-CoA'ya normal dönüşümü bozulur. GSD I'deki trigliserid seviyeleri normalin birkaç katına ulaşabilir ve "metabolik kontrol" için klinik bir indeks görevi görebilir.

Hiperürisemi, artan miktarlarda G6P pentoz fosfat yolu ile metabolize edildiğinde oluşan ürik asitin artmış üretimi ve azalmış atılımının bir kombinasyonundan kaynaklanır. Aynı zamanda pürin bozunmasının bir yan ürünüdür. Ürik asit, idrarda renal atılım için laktik asit ve diğer organik asitlerle rekabet eder. GSD I'de, pentoz fosfat yolu için artan G6P kullanılabilirliği, yüksek katabolizma oranları ve yüksek laktik asit seviyelerine bağlı olarak azalmış idrar atılımı, hepsi birkaç kat normal ürik asit seviyeleri üretmek için bir araya gelir. Hiperürisemi yıllarca asemptomatik olmasına rağmen, böbrek ve eklem hasarı giderek gelişir. 

Çalışmayan glikoz-6-fosfatazdan GSDIa'daki etkilerin haritası

Yüksek laktat ve laktik asidoz

Bozulmuş glukoneogenez nedeniyle GSD I olan tüm insanlarda kanda yüksek laktik asit seviyeleri gözlenir. Temel yükselmeler genellikle 4 ila 10 mol / mL arasındadır ve bu herhangi bir klinik etkiye neden olmaz. Bununla birlikte, düşük kan şekeri vakası sırasında ve sonrasında, laktat seviyeleri aniden laktik asidoz eşiği olan 15 mol / mL'yi aşacak şekilde yükselecektir. Laktik asidozun semptomları arasında kusma ve hiperpne bulunur; bunların her ikisi de GSD I durumunda hipoglisemiyi şiddetlendirebilir. Akut laktik asidoz vakalarında, hastaların kan oksijenini stabilize etmek ve kan şekerini geri kazanmak için acil bakıma ihtiyacı vardır. Tanı konulmamış çocuklarda laktik asidozun doğru bir şekilde tanımlanması, her ikisi de gastroenterit veya pnömoni gibi çocukluk çağı enfeksiyonlarını taklit eden ilk semptomlar tipik olarak kusma ve dehidrasyon olduğundan, bir zorluk teşkil eder. Dahası, bu yaygın enfeksiyonların her ikisi de tanı konmamış çocuklarda daha şiddetli hipoglisemiye yol açarak altta yatan nedenin teşhisini zorlaştırabilir.

Yüksek laktat devam ettikçe ürik asit, ketoasitler ve serbest yağ asitleri anyon açığını daha da artırır. Yetişkinlerde ve çocuklarda, yüksek laktat konsantrasyonları kaslarda önemli rahatsızlığa neden olur. Bu rahatsızlık, kısa bir laktik asit birikiminin neden olduğu, koşucunun koşudan sonra kuadrisepste hissedebileceği yanma hissinin güçlendirilmiş bir şeklidir. GSD I'de hipogliseminin uygun kontrolü, laktik asidoz olasılığını tamamen ortadan kaldırır. 

Yüksek idrar ve komplikasyonlar

Yüksek ürik asit seviyeleri, genellikle GSD I hastalarında yüksek laktik asidin bir sonucu olarak mevcuttur. Laktat seviyeleri yükseldiğinde, kanla taşınan laktik asit, ürat ile aynı böbrek tübüler taşıma mekanizması için rekabet eder ve böbrekler tarafından idrara atılma oranını sınırlar. Varsa, artan pürin katabolizması ek bir katkıda bulunan faktördür. Hastalık uygun şekilde tedavi edilmezse GSD I hastaları arasında 6 ila 12 mg / dl (530 ila 1060 umol / L) ürik asit seviyeleri yaygındır. Etkilenen bazı kişilerde, allopurinol ilacının kullanılması kan ürat seviyelerini düşürmek için gereklidir. GSD I hastaları arasında hiperüriseminin sonuçları, sırasıyla böbrek hastalığı ve guta yol açan böbrek taşlarının gelişimi ve eklemlerde ürik asit kristallerinin birikmesini içerir. 

Hiperlipidemi ve plazma etkileri

GSD I'deki yüksek trigliseridler, sıklıkla uzun süreli hipoglisemili hastalarda düşük serum insülininden kaynaklanır. Aynı zamanda, yağ asitleri ve kolesterol sentezinin gerçekleştiği sitozole taşınan Asetil-CoA'ya dönüştürülen piruvata ikincil şant ile glikoz-6-fosfatın hücre içi birikiminden de kaynaklanabilir. 3.4 mmol / L (300 mg / dL) aralığının üzerindeki trigliseridler, kan plazmasının azalmış sulu fraksiyonu nedeniyle görünür lipemi ve hatta hafif bir psödohiponatremi üretebilir. GSD I'de, kolesterol tipik olarak diğer lipidlere kıyasla sadece hafifçe yükselir. 

Hepatomegali

Karaciğerin glukoneogenez yapma yeteneğindeki bozulma, klinik olarak belirgin hepatomegaliye yol açar. Bu süreç olmadan, vücut glikojeni karaciğerden serbest bırakamaz ve onu kan şekerine dönüştüremez, bu da karaciğerde depolanan glikojen birikimine yol açar. Karaciğerde depolanan glikojen birikiminden kaynaklanan hepatomegali, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının bir formu olarak kabul edilir. GSD I hastaları yaşamları boyunca bir dereceye kadar hepatomegali ile başvururlar, ancak ciddiyet genellikle aşırı diyet karbonhidrat tüketimiyle ilgilidir. Karaciğer kütlesinde azalma mümkündür, çünkü çoğu hasta, depolanan glikojenin sınırlı bir oranda serbest bırakılmasına izin veren artık karaciğer fonksiyonunu korur.

GSD I hastaları genellikle doğumdan itibaren hepatomegali ile başvurur. Fetal gelişimde fetüse aktarılan maternal glikoz hipoglisemiyi önler ancak glikozun karaciğerde glikojen olarak depolanması hepatomegaliye yol açar. Bu hepatomegalinin uygun fetal gelişim için herhangi bir risk oluşturduğuna dair hiçbir kanıt yoktur.

GSD tip I'de hepatomegali genellikle dalağın sempatik büyümesi olmadan ortaya çıkar. GSD Ib hastaları splenomegali ile gelebilir, ancak bu, hepatomegali komorbid değil, bu alt tipte nötropeniyi tedavi etmek için filgrastim kullanımına bağlıdır. Hepatomegali, yaşam boyunca bir dereceye kadar devam eder ve sıklıkla karnın dışarı çıkmasına neden olur ve ciddi vakalarda göbek deliği altında veya altında palpe edilebilir. GSD ile ilişkili alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığında, karaciğer enzimleri ve bilirubin normal aralıkta kalırken, karaciğer fonksiyonu genellikle korunur. Bununla birlikte, karaciğer fonksiyonu, yetişkinlikte hepatik adenomların gelişimi dahil olmak üzere diğer karaciğer komplikasyonlarından etkilenebilir. 

Kırmızı artı işaretlerinde görülebilen ve aşağı doğru uzanan genişlemiş karaciğerli hepatomegali.

Hepatik adenomlar

Devam eden araştırmalara rağmen, GSD I'deki hepatik adenomların spesifik etiyolojisi bilinmemektedir. En az bir adenoma ile başvuran tipik GSD I hastası bir yetişkindir, ancak on dört yaşındaki hastalarda lezyonlar gözlenmiştir. Heterojen neoplazmalardan oluşan adenomlar, tek tek veya çoklu olarak ortaya çıkabilir. GSD I'de bir hepatoselüler adenomun hepatoselüler karsinoma dönüşme oranına ilişkin tahminler% 0 ila% 11 arasında değişmekte olup, son rakam daha yeni araştırmaları temsil etmektedir. Artan tahminin bir nedeni, adenomların çoğunun geliştiği yetişkinliğe kadar hayatta kalan GSD I hastalarının artan popülasyonudur.

Tedavi standartları, yapısal anormallikleri izlemek için karaciğerin MRI veya CT taraması ile düzenli olarak gözlemlenmesini gerektirir. Karaciğer adenomları, bu durum nadir olmakla birlikte, tanısal görüntülemede fokal nodüler hiperplazi olarak yanlış tanımlanabilir. Bununla birlikte, GSD I'deki hepatik adenomlar, başka türlü fokal nodüler hiperplazide yaygın olarak görülen diffüz Mallory hiyalin birikimini benzersiz bir şekilde içerir. Oral kontrasepsiyonla ilgili yaygın hepatik adenomların aksine, GSD I hastalarında kanama nadirdir.

GSD I'de adenomların yüksek prevalansının nedeni belirsiz olsa da, 1970'lerden beri yapılan araştırmalar serum glukagonunu potansiyel bir itici güç olarak gösterdi. Çalışmalarda, kan şekerini 72 ila 108 mg / dL (4.0 ila 6.0 mmol / L) arasında normal bir aralıkta tutmak için diyet rejimine tabi tutulan hastalar, adenom gelişme olasılığının azaldığını göstermiştir. Dahası, iyi kontrol edilen kan şekerine sahip hastalar, hepatik adenomların boyutunda ve sayısında sürekli bir azalma görmüşlerdir, bu da adenomların, serum insülini gibi hepatotropik ajanların ve özellikle karaciğerdeki serum glukagonunun dengesizliklerinden kaynaklandığını düşündürmektedir. 

Osteopeni

GSD I olan hastalar sıklıkla osteopeni geliştirir. GSD'deki düşük kemik mineral yoğunluğunun spesifik etiyolojisi, zayıf metabolik kontrol ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmesine rağmen bilinmemektedir. Osteopeni doğrudan hipoglisemiden veya sonuçta ortaya çıkan endokrin ve metabolik sekellerden kaynaklanabilir. Metabolik kontroldeki gelişmelerin, GSD I hastalarında klinik olarak ilgili osteopeniyi önlediği veya tersine çevirdiği tutarlı bir şekilde gösterilmiştir. Osteopeninin yaşla ilerlediği durumlarda, kaburgalardaki kemik mineral yoğunluğu tipik olarak omurlardakinden daha şiddetlidir. Bazı durumlarda kemik mineral yoğunluğu T-skoru, osteoporozu gösterecek şekilde -2.5'in altına düşecektir. Osteopeninin GSD I'de özellikle glomüler hiperfiltrasyonda ilişkili böbrek anormallikleriyle bağlantılı olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Durum ayrıca kalsiyum takviyesine duyarlı görünüyor. Çoğu durumda kemik mineral yoğunluğu, osteopeniyi tersine çevirerek, uygun metabolik kontrol ve tek başına kalsiyum takviyesi verildiğinde artabilir ve normal aralığa geri dönebilir. 

Böbrek etkileri

Böbrekler genellikle depolanan glikojen ile% 10 ila% 20 büyümüştür. GSD I olan yetişkinlerde, diyabetik nefropatiye benzer kronik glomerüler hasar böbrek yetmezliğine neden olabilir. GSD I, çeşitli böbrek komplikasyonları ile karşımıza çıkabilir. Hiperlaktatemiye bağlı renal tübüler anormallikler yaşamın erken dönemlerinde görülür, çünkü muhtemelen uzun süreli laktik asidozun çocuklukta ortaya çıkması daha olasıdır. Bu sıklıkla, bikarbonat ve fosfat kaybı ile tübüler asidoz dahil olmak üzere, renal tübüler reabsorpsiyonun çoklu düzensizlikleriyle birlikte Fanconi sendromu olarak ortaya çıkacaktır. GSD I'deki bu tübüler anormallikler tipik olarak idrar kalsiyumuyla tespit edilir ve izlenir. Uzun vadede bu düzensizlikler ürik asit nefropatisini şiddetlendirebilir, aksi takdirde hiperlaktatemiye neden olur. Ergenlikte ve ötesinde, glomerüler hastalık bağımsız olarak gelişebilir ve başlangıçta artmış üriner eGFR ile gösterilen glomerüler hiperfiltrasyon olarak ortaya çıkar.

Splenomegali

Dalağın büyümesi (splenomegali) GSD I'de yaygındır ve iki ana nedeni vardır. GSD Ia'da, splenomegali, karaciğer ile dalak arasındaki ilişkiden kaynaklanabilir ve bu, diğerinin göreceli boyutuna uyacak şekilde büyümesine veya küçülmesine neden olabilir. GSD Ib'de, nötropeniyi tedavi etmek için filgrastim kullanımının bir yan etkisidir. 

Bağırsak etkileri

Bağırsak tutulumu yağlı dışkılarda (steatore) hafif emilim bozukluğuna neden olabilir, ancak genellikle tedavi gerektirmez.

Enfeksiyon riski

Nötropeni, GSD Ia'da bulunmayan GSD Ib'nin ayırt edici bir özelliğidir. GSD Ib'deki nötropeninin mikrobiyolojik nedeni tam olarak anlaşılmamıştır. Genel olarak, sorun nötrofildeki tehlikeye atılmış hücresel metabolizmadan kaynaklanır ve nötrofil apoptozunun hızlanmasıyla sonuçlanır. GSD'deki nötropeni, hem mutlak nötrofil sayısında azalma hem de nötrofil fonksiyonunda azalma ile karakterizedir. Nötrofiller, hücre içinde enerji homeostazını sürdürmek için G6Pase-veya G6PT'nin varlığına dayanan spesifik bir G6P metabolik yolu kullanır. GSD Ib'de G6PT'nin yokluğu bu yolu sınırlayarak endoplazmik retikulum stresine, nötrofil içinde oksidatif strese yol açarak erken apoptozu tetikler. [24] Filgrastim olarak bulunan granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) enfeksiyon riskini azaltabilir. Bazı durumlarda, Neulasta ticari adı altında satılan pegfilgrastim olarak formüle edilen G-CSF, daha az sıklıkta dozlama gerektiren yavaş etkili bir alternatif olarak kullanılabilir.

Trombositopeni ve kan pıhtılaşma sorunları

Bozulmuş trombosit agregasyonu, GSD I hastalarında görülen kronik hipogliseminin nadir bir sonucudur. Araştırmalar, azalmış protrombin tüketimi, anormal agregasyon reaksiyonları, uzun süreli kanama süresi ve düşük trombosit yapışkanlığı ile karakterize trombosit fonksiyonunun azaldığını göstermiştir. Trombosit disfonksiyonunun ciddiyeti tipik olarak klinik durumla ilişkilidir, en şiddetli vakalar laktik asidoz ve şiddetli lipidemi ile ilişkilidir. Klinik olarak önemli kanamaya, özellikle burun kanamasına neden olabilir. Ek olarak, GSD I hastaları splenomegalinin bir sonucu olarak trombositopeni ile ortaya çıkabilir. Splenomegali durumunda, kan organdan süzülürken dalak dokularında çeşitli hematolojik faktörler tutulabilir. Bu, kan dolaşımında bulunan trombosit düzeylerini azaltarak trombositopeniye yol açabilir.

Gelişimsel etkiler

Gelişimsel gecikme, kronik veya tekrarlayan hipogliseminin potansiyel bir ikincil etkisidir, ancak en azından teorik olarak önlenebilir. Normal nöronal ve kas hücreleri glukoz-6-fosfataz ifade etmez ve bu nedenle GSD I'den doğrudan etkilenmez. Bununla birlikte, hipogliseminin uygun tedavisi olmaksızın, büyüme yetersizliği genellikle kronik olarak düşük insülin seviyelerinden, kalıcı asidozdan, katabolik hormonların kronik yükselmesinden ve kalori yetersizliğinden (veya emilim bozukluğundan) kaynaklanır. En dramatik gelişimsel gecikmeler, genellikle şiddetli (sadece kalıcı değil) hipoglisemi ataklarının nedenidir.

Teşhis

Genellikle iki yaşına kadar birkaç farklı sorun teşhise yol açabilir:

- nöbetler veya şiddetli açlık hipoglisemisinin diğer belirtileri

- abdominal çıkıntılı hepatomegali

- metabolik asidoza bağlı hiperventilasyon ve belirgin solunum sıkıntısı

- metabolik asidoza bağlı kusma epizodları, genellikle küçük hastalıklar ile hızlandırılır ve buna hipoglisemi eşlik eder

Teşhisten şüphelenildiğinde, klinik ve laboratuvar özelliklerinin çokluğu genellikle güçlü bir durumsal durum oluşturur. Hepatomegali, açlık hipoglisemisi ve zayıf büyümeye laktik asidoz, hiperürisemi, hipertrigliseridemi ve ultrasonla genişlemiş böbrekler eşlik ediyorsa, GSD I en olası tanıdır. Ayırıcı tanı listesi, tip III ve VI glikojenozları, fruktoz 1,6-bifosfataz eksikliğini ve birkaç başka durumu içerir (sayfa 5) [kaynak belirtilmeli], ancak hiçbirinin GSD I'in tüm özelliklerini üretme olasılığı yoktur.

Bir sonraki adım, genellikle hızlı bir şekilde dikkatle izlenir. Hipoglisemi genellikle altı saat içinde ortaya çıkar. Hipoglisemi sırasında elde edilen kritik bir kan örneği tipik olarak hafif bir metabolik asidoz, yüksek serbest yağ asitleri ve beta-hidroksibutirat, çok düşük insülin seviyeleri ve yüksek seviyelerde glukagon, kortizol ve büyüme hormonu ortaya çıkarır. Kas içi veya intravenöz glukagon (yaşa bağlı olarak 0.25 ila 1 mg) veya epinefrin uygulanması kan şekerinde çok az artışa neden olur.

Tanı, elektron mikroskobu ile karaciğer biyopsisi ve dokudaki glikoz-6-fosfataz aktivitesi ve / veya son yıllarda mevcut olan spesifik gen testi ile kesin olarak doğrulanır.

Tedavi

Birincil tedavi hedefi, glikoz veya nişasta içeriği yüksek (kolayca sindirilen) gıdaların sık sık beslenmesiyle hipogliseminin ve ikincil metabolik düzensizliklerin önlenmesidir. Karaciğerin şeker sağlayamamasını telafi etmek için, diyetle alınan toplam karbonhidrat miktarı yaklaşık 24 saatlik glikoz üretim hızına yakın olmalıdır. Diyet yaklaşık olarak% 65-70 karbonhidrat,% 10-15 protein ve% 20-25 yağ içermelidir. Karbonhidratların en az üçte biri gece boyunca sağlanmalıdır, böylece küçük bir çocuk karbonhidrat almadan 3-4 saatten fazla kalmasın. Teşhis konulduktan sonra, GSD I tedavisindeki öncelik, yeterli kan şekerini korumaktır. Hastalar, hipoglisemi için kan şekerini 72 mg / dL (4.0 mmol / L) sınırının üzerinde tutmayı hedefler. GSD Ib hastalarının nötropeni ile ilgili ek bir tedavi önceliği vardır. GSD I'de kan şekerinin doğru yönetimi, kandaki yüksek seviyelerde laktik asit ve ürik asitin daha şiddetli etkilerinden ve hepatik adenomların gelişiminden kaçınmada kritik öneme sahiptir.

Son 30 yılda, küçük çocuklarda bu amaca ulaşmak için iki yöntem kullanılmıştır: (1) sürekli gece mideye glikoz veya nişasta infüzyonu; ve (2) pişmemiş mısır nişastasının gece beslenmesi. Bir temel formül, glikoz polimeri ve / veya mısır nişastası, bir bebek için 0.5-0.6 g / kg / saat veya daha büyük bir çocuk için 0.3-0.4 glukoz sağlayan bir hızda gece boyunca sürekli olarak infüze edilebilir. Bu yöntem, nazogastrik veya gastrostomi tüpü ve pompa gerektirir. Hipoglisemiden kaynaklanan ani ölüm, arıza veya bağlantı kopması nedeniyle meydana gelmiştir ve artık periyodik mısır nişastası beslemeleri sürekli infüzyona tercih edilmektedir.

Mısır nişastası, kademeli olarak sindirilmiş glikoz sağlamanın ucuz bir yoludur. Bir çorba kaşığı yaklaşık 9 g karbonhidrat (36 kalori) içerir. Daha güvenli, daha ucuz olmasına ve ekipman gerektirmemesine rağmen, bu yöntem ebeveynlerin mısır nişastasını uygulamak için her 3-4 saatte bir ortaya çıkmasını gerektirir. Küçük bir çocuk için tipik bir gereksinim her 4 saatte bir 1,6 g / kg'dır.

Uzun vadeli tedavi, hipoglisemik semptomları ortadan kaldırmalı ve normal büyümeyi sürdürmelidir. Tedavi normal glikoz, laktik asit ve elektrolit seviyelerine ve sadece hafif ürik asit ve trigliserit yükselmelerine ulaşmalıdır. 

Diğer şekerlerden kaçınma

Kullanılmak üzere G6P'ye dönüştürülmesi gereken karbonhidratların (örn. Galaktoz ve fruktoz) alımı en aza indirilmelidir. Bebekler için temel formüller bulunmasına rağmen, birçok gıda sükroz veya laktoz formunda fruktoz veya galaktoz içerir. Uyum, bebeklikten sonra tartışmalı bir tedavi sorunu haline gelir.

Diğer terapötik önlemler

Kalıcı olarak 6.5 mg / dl'nin üzerinde ürik asit yükselmesi, böbreklerde ve eklemlerde ürik asit birikimini önlemek için allopurinol ile tedaviyi gerektirir.

Bozulmuş trombosit fonksiyonu potansiyeli nedeniyle, pıhtılaşma yeteneği kontrol edilmeli ve metabolik durum ameliyattan önce normalize edilmelidir. Kanama süresi 1-2 günlük glikoz yüklemesi ile normalleştirilebilir ve ddavp ile iyileştirilebilir. Ameliyat sırasında, IV sıvılar% 10 dekstroz içermeli ve laktat içermemelidir.

Tip 1b GSD'li bir hasta, 1993 yılında UCSF Tıp Merkezinde, hipoglisemik atakların çözülmesine ve hastanın doğal şeker kaynaklarından uzak durma ihtiyacına neden olan bir karaciğer nakli ile tedavi edildi. Diğer hastalar da olumlu sonuçlarla bu prosedürü geçirdi. Karaciğer nakli hipogliseminin çözülmesine neden olmasına rağmen, kronik nötropeniyi ve hastalar arasındaki enfeksiyon riskini ortadan kaldırmadı.

Akut metabolik asidoz epizodlarının tedavisi

Çocukluktaki en önemli akut sorun, küçük hastalıkların neden olduğu metabolik asidoz olaylarına karşı savunmasızlıktır. Kusma hastalığı 2–4 saatten uzun sürerse, çocuk görülmeli ve dehidratasyon, asidoz ve hipoglisemi açısından değerlendirilmelidir. Bunlar gelişiyorsa, intravenöz sıvılar bakımın üzerinde bir hızda sağlanmalıdır. Hafif asidoz için, etkili sıvı 20 mEq / l KCl ile ½ normal salinde% 10 dekstrozdur, ancak asidoz şiddetli ise 75–100 mEq / l NaHCO

NaCl ve KCl yerine 3 ve 20 mEq / l K asetat ikame edilebilir.

Metabolik kontrol

Metabolik kontrol, bir hastanın diyet tedavi planını aşmasının bir sonucu olarak, ergenlik döneminde ve sonrasında sıklıkla azalır.

Prognoz

Yeterli metabolik tedavi olmadan, GSD I olan hastalar, bebeklik döneminde veya çocuklukta ezici hipoglisemi ve asidoz nedeniyle öldü. Hayatta kalanlar, kronik olarak düşük insülin seviyeleri nedeniyle fiziksel büyümede bodurlaştı ve ergenlikte gecikti. Tekrarlayan şiddetli hipoglisemiden kaynaklanan zihinsel engellilik uygun tedavi ile önlenebilir kabul edilir.

Bazı hastalarda karaciğer komplikasyonları ciddi olmuştur. Karaciğer adenomları, daha sonra hepatom veya hepatik karsinomlara (alfa-fetoprotein taraması ile tespit edilebilir) daha sonra malign dönüşüm olasılığı düşük olan ikinci on yılda veya daha sonra gelişebilir. İleri karaciğer komplikasyonları olan birkaç çocuk, karaciğer transplantasyonundan sonra iyileşmiştir.

GSD I olan ergenlerde ve yetişkinlerde bildirilen ek sorunlar arasında hiperürisemik gut, pankreatit ve kronik böbrek yetmezliği bulunmaktadır. Hiperlipidemiye rağmen aterosklerotik komplikasyonlar nadirdir.

Ciddi bir zarar meydana gelmeden önce teşhis, asidotik atakların derhal tersine çevrilmesi ve uygun uzun süreli tedavi ile çocukların çoğu sağlıklı olacaktır. İstisnalar ve nitelikler dışında, yetişkin sağlığı ve yaşam süresi de oldukça iyi olabilir, ancak 1970'lerin ortalarından önce etkili tedavinin olmaması, uzun vadeli etkililiğe ilişkin bilgilerin sınırlı olduğu anlamına gelir. 

Epidemiyoloji

Amerika Birleşik Devletleri'nde, GSD I'in insidansı 50.000 ila 100.000 doğumda yaklaşık 1'dir. Glikojenozların hiçbiri şu anda standart veya genişletilmiş yenidoğan taraması ile tespit edilmemiştir.

Hastalık Aşkenazi Yahudi, Meksika, Çin ve Japon kökenli insanlarda daha yaygındır. 

REFERANSLAR 

1.  Kneeman, Jacob M.; Misdraji, Joseph; Corey, Kathleen E. (May 2012). "Secondary causes of nonalcoholic fatty liver disease". Therapeutic Advances in Gastroenterology. 5 (3): 199–207. doi:10.1177/1756283X11430859. ISSN 1756-283X. PMC 3342568. PMID 22570680.
2. ^ Jump up to:a b c Chou, Janice Y.; Jun, Hyun Sik; Mansfield, Brian C. (January 2010). "Neutropenia in type Ib glycogen storage disease". Current Opinion in Hematology. 17 (1): 36–42. doi:10.1097/MOH.0b013e328331df85. ISSN 1065-6251. PMC 3099242. PMID 19741523.
3. ^ Jump up to:a b Dale, David C.; Bolyard, Audrey Anna; Marrero, Tracy M.; Phan, Lan; Boxer, Laurence A.; Kishnani, Priya S.; Kurtzberg, Joanne; Weinstein, David A. (2011-11-18). "Neutropenia in Glycogen Storage Disease 1b (GSD1b)". Blood. 118 (21): 4791. doi:10.1182/blood.V118.21.4791.4791. ISSN 0006-4971.
4. ^ Visser, Gepke; Rake, Jan Peter; Labrune, Philippe; Leonard, James V.; Moses, Shimon; Ullrich, Kurt; Wendel, Udo; Groenier, Klaas H.; Smit, G. Peter A. (October 2002). "Granulocyte colony-stimulating factor in glycogen storage disease type 1b. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type 1". European Journal of Pediatrics. 161 Suppl 1: S83–87. doi:10.1007/s00431-002-1010-0. ISSN 0340-6199. PMID 12373578.
5. ^ "Glycogen Storage Disease Type I". NORD (National Organization for Rare Disorders). Retrieved 2019-09-29.
6. ^ Gierke's syndrome at Who Named It?
7. ^ von Gierke, E. (1929). "Hepato-nephromegalia glykogenica (Glykogenspeicherkrankheit der Leber und Nieren)". Beiträge zur Pathologischen Anatomie und zur Allgemeinen Pathologie. Jena. 82: 497–513.
8. ^ Parikh, Nirzar S.; Ahlawat, Rajni (2019), "Glycogen Storage Disease Type I (Von Gierke Disease)", StatPearls, StatPearls Publishing, PMID 30480935, retrieved 2019-11-01
9. ^ Jun, Hyun Sik; Weinstein, David A.; Lee, Young Mok; Mansfield, Brian C.; Chou, Janice Y. (2014-05-01). "Molecular mechanisms of neutrophil dysfunction in glycogen storage disease type Ib". Blood. 123 (18): 2843–2853. doi:10.1182/blood-2013-05-502435. ISSN 0006-4971. PMC 4007611. PMID 24565827.
10. ^ Jump up to:a b Kishnani, Priya S.; Austin, Stephanie L.; Abdenur, Jose E.; Arn, Pamela; Bali, Deeksha S.; Boney, Anne; Chung, Wendy K.; Dagli, Aditi I.; Dale, David; Koeberl, Dwight; Somers, Michael J. (November 2014). "Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics". Genetics in Medicine. 16 (11): e1. doi:10.1038/gim.2014.128. ISSN 1530-0366. PMID 25356975.
11. ^ Labrune, P.; Trioche, P.; Duvaltier, I.; Chevalier, P.; Odièvre, M. (March 1997). "Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease type I and III: a series of 43 patients and review of the literature". Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 24 (3): 276–279. doi:10.1097/00005176-199703000-00008. ISSN 0277-2116. PMID 9138172.
12. ^ Jump up to:a b Wang, David Q.; Carreras, Caroline T.; Fiske, Laurie M.; Austin, Stephanie; Boree, Danielle; Kishnani, Priya S.; Weinstein, David A. (September 2012). "Characterization and pathogenesis of anemia in glycogen storage disease type Ia and Ib". Genetics in Medicine. 14 (9): 795–799. doi:10.1038/gim.2012.41. ISSN 1098-3600. PMC 3808879. PMID 22678084.
13. ^ David, Weinstein (2019-09-04). "Ultragenyx DTX401 Phase 1/2 Cohort 2 Data Conference Call". edge.media-server.com. Retrieved 2019-10-30.
14. ^ Takamatsu, Yasushi; Jimi, Shiro; Sato, Tomohito; Hara, Shuuji; Suzumiya, Junji; Tamura, Kazuo (January 2007). "Thrombocytopenia in association with splenomegaly during granulocyte-colony-stimulating factor treatment in mice is not caused by hypersplenism and is resolved spontaneously". Transfusion. 47 (1): 41–49. doi:10.1111/j.1537-2995.2007.01061.x. ISSN 0041-1132. PMID 17207228.
15. ^ Chen, Tzu-Lin; Chiang, Ya-Wen; Lin, Guan-Ling; Chang, Hsin-Hou; Lien, Te-Sheng; Sheh, Min-Hua; Sun, Der-Shan (2018-05-02). "Different effects of granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin on erythropoiesis". Stem Cell Research & Therapy. 9 (1): 119. doi:10.1186/s13287-018-0877-2. ISSN 1757-6512. PMC 5930863. PMID 29720275.
16. ^ "Glycogen storage disease type I". Genetics Home Reference from U.S. National Library of Medicine & National Institutes of Health. Retrieved 6 July 2013.
17. ^ Jump up to:a b Bali, DS; Chen, YT; Goldstein, JL; Pagon, RA; Adam, MP; Bird, TD; Dolan, CR; Fong, CT; et al. (1993). "Glycogen Storage Disease Type I". PMID 20301489.
18. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Glycogen Storage Disease Ib - 232220
19. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Glycogen Storage Disease Ic - 232240
20. ^ PARKER, PAUL (1981). "Regression of hepatic adenomas in type Ia glycogen storage disease with dietary therapy". Gastroenterology. 81 (3): 534–536. doi:10.1016/0016-5085(81)90606-5.
21. ^ Minarich, Laurie A.; Kirpich, Alexander; Fiske, Laurie M.; Weinstein, David A. (2013). "Bone mineral density in glycogen storage disease type Ia and Ib". Genetics in Medicine. 14(8): 737–741. doi:10.1038/gim.2012.36. ISSN 1098-3600. PMC 3884026. PMID 22481133.
22. ^ Soejima, K.; Landing, B. H.; Roe, T. F.; Swanson, V. L. (1985). "Pathologic studies of the osteoporosis of Von Gierke's disease (glycogenosis 1a)". Pediatric Pathology. 3 (2–4): 307–319. doi:10.3109/15513818509078791. ISSN 0277-0938. PMID 3867867.
23. ^ Pan, Bo-Lin; Loke, Song-Seng (2018-01-10). "Chronic kidney disease associated with decreased bone mineral density, uric acid and metabolic syndrome". PLOS ONE. 13(1): e0190985. Bibcode:2018PLoSO..1390985P. doi:10.1371/journal.pone.0190985. ISSN 1932-6203. PMC 5761949. PMID 29320555.
24. ^ Chou, Janice Y.; Jun, Hyun Sik; Mansfield, Brian C. (January 2010). "Neutropenia in type Ib glycogen storage disease". Current Opinion in Hematology. 17 (1): 36–42. doi:10.1097/MOH.0b013e328331df85. ISSN 1065-6251. PMC 3099242. PMID 19741523.
25. ^ Czapek, Emily E.; Deykin, Daniel; Salzman, Edwin W. (1973-02-01). "Platelet Dysfunction in Glycogen Storage Disease Type I". Blood. 41 (2): 235–247. doi:10.1182/blood.V41.2.235.235. ISSN 0006-4971.
26. ^ Derks, Terry G. J.; van Rijn, Margreet (2015). "Lipids in hepatic glycogen storage diseases: pathophysiology, monitoring of dietary management and future directions". Journal of Inherited Metabolic Disease. 38 (3): 537–543. doi:10.1007/s10545-015-9811-2. ISSN 0141-8955. PMC 4432100. PMID 25633903.
27. ^ Glycogen-Storage Disease Type I at eMedicine
28. ^ https://rarediseases.org/rare-diseases/glycogen-storage-disease-type-i/ Nation Organization for Rare Disorders
29. ^ Goldman, Lee (2011). Goldman's Cecil Medicine (24th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders. pp. 1356. ISBN 978-1437727883. 

KAYNAK https://en.wikipedia.org/wiki/Glycogen_storage_disease_type_I