İmmun sistem (immün sistem)

İmmun sistem (bağışıklık sistemi), organizmanın savunma sisteminin bileşenlerinden biridir; savunma sistemindeki engelleri aşarak organizmaya giren canlı etkenlere karşı gösterilen aktif savunmanın en önemli ögesidir. Bağışıklık sistemindeki yetersizlikler, aşırı tepkiler, yanlış yorumlamalar gibi bozukluklar çağdaş hekimliğin yoğun bir savaşım verdiği sorunlardır. Sürekli olarak yineleyen infeksiyonlar, mantar infeksiyonları, vb patolojiler bağışıklık sisteminde bir yetersizlik sorunu olabileceğinin göstergesidir; örneğin, sıvısal bağışıklık sisteminin güçsüz olduğu hastalarda sepsise dek gidebilen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza ve Neissera meningitidis infeksiyonları izlenir.  İlkbaharda polenlerin etkisi, deniz ürünleri ve yer fıstığı gibi besinlerin tüketilmesine bağlı abartılmış tepkiler (solunum güçlüğü, kaşıntı, ödem, anafilaksi) alerji niteliğindeki bir aşırıduyarlılık reaksiyonuyla ilgili olabilir. Bağışıklık sisteminin olumsuz etkilendiği edinsel olguların en iyi örneği “human immunodeficiency virus (HIV)” adı verilen canlı etkenin neden olduğu infeksiyon hastalığıdır.  Bu olguda, CD4+ lenfositlerinin sayısı ileri derecede azalarak hücresel bağışıklık sistemi çöker; cryptococcus ve candida gibi çıkarcı mantar infeksiyonları, CMV ve adenovirus gibi virüs infeksiyonları, M. tuberculosis ve M. avium-intracellulare gibi mikobakteri infeksiyonları sıklaşır.

Bağışıklık, organizmaya ve kendisine yabancı nesnelerin tümünü etken olarak tanıma, algılanan nesneleri kendi dokuları yararına ya da zararına orta­dan kaldırma işlevlerini kapsayan bir savunma yöntemidir. Yabancıyı algılama, unutmama (bellek) ve algılanan her yabancının yapısal niteliğine özgü tepki gösterme (özgünlük) immunolojinin teme­lidir. Yabancı olan ya da yabancı gibi algılanan nesnelerin “antijen” olarak nitelenen bir bileşeni vardır. Bağışıklık sisteminin yabancıyı algılama, unutmama (bellek) ve algılanan her yabancının yapısal niteliğine özgü tepki gösterme (özgünlük) gibi temel işlevlerini yitirmesi ya da yeterince yapamaması sonucunda kendi organizmasının antijenlerini tanımakta zorlanması otoimmun hastalıklara, yabancı antijenleri algılayamaması ise çevresel faktörlerden (canlı etkenler, kimyasal maddeler, vb) kökenli hastalıklara yol açar. Karşılaştıkları tehlikeleri yaşam boyu unutmayan “bellek (memory) hücreleri” ile donatılan bağışıklık sistemi içinde, “gözdağı (tehdit)” niteliği taşıyan partikülleri işaretleyerek yok edilmelerini kolaylaştıran sıvılar (opsoninler) da vardır.

Bağışıklık sisteminin en önemli tepkisi “yangı” olarak belirir. Yangıdaki hücresel ve sıvısal faktörlerin çok büyük bölümü bağışıklık sisteminden gelir. Antijene bağlı olmayan tüm tepkiler “doğal bağışıklık” olarak nitelenir. Antijene bağlı olan tepkilerde lenfositler, plazma hücreleri, immunoglobulinler ve çeşitli medyatörler öne çıkar.

Bağışıklık sistemiyle ilgili bilgilerimizi “lenforetiküler organizasyon”u göz önünde bulundurmalıyız. Lenforetiküler organizasyon bileşenleri:

1. Lenfoid sistem
2. Retiküloendoteliyal sistem (RES)

1. Lenfoid sistem

• Primer lenfoid dokular
  • Timus
  • Kemik iliği
• Sekonder lenfoid dokular
  • Tonsiller ve adenoid yapılar
  • Lenf düğümleri
  • Dalak
  • Bağırsakların mukozal lenfoid dokusu (Peyer plakları, apandis, kolon lenf folikülleri)

2. Fagosit sistemi

• Mononükleer fagosit sistemi (*)
• Mikrofajlar (kemik iliği, kan)
• Makrofajlar (dalak, tüm dokular)
• Mikroglial hücreler (beyin)
• Dendritik hücreler (lenf düğümleri,
• Langerhans hücreleri)
• Alveol hücreleri (akciğerler)
• Kupffer hücreleri (karaciğer)
• Mezangial hücreler (böbrekler)
• Multinükleer fagositler
• Osteoklastlar (kemikler)

(*)Mononükleer fagosit sistemi, 20.yy başlarında Aschoff tarafından tanımlanan Retiküloendotelyal sistemin (RES) 1972 yılında güncelleştirilmiş nitelemesidir. Bağışıklık sisteminin en önemli bileşenleri olan hücrelerin büyük bölümü mononükleer fagosit sistemi’nden gelir.

İMMUN SİSTEMDE İŞ BÖLÜMÜ

Bağışıklık sisteminin 2 önemli bileşeni vardır:

1. Hücresel (sellüler) Bağışıklık: Yüzeylerinde özgün moleküller ve reseptörler bulunan hücrelerden (lökositler) oluşur. Lökositler arasında en önemlisi lenfositlerdir. Lökosit ve eritrosit üretimini kapsayan sürece “hematopoiezis” nitelemesi yapılır. İntrauterin dönemde önceleri karaciğerde izlenen hematopoiezis, 6. ayın sonlarına doğru kemik iliğine yerleşir. Bağışıklık sistemine özgü hücrelerin büyük bölümü ve kırmızı seri hücreleri kemik iliğindeki pluripotent hematopoietik kök hücreleri’nden gelişir (kemik iliğindeki mononükleer hücrelerin %1’ini pluripotent hematopoietik kök hücreleri oluşturur). Kök hücreleri, kemik iliği transplantasyonlarında çok önemlidir.
2. Sıvısal (hümoral) Bağışıklık: Antikor (immunoglobulinler) ve kompleman sisteminin sentezi ile vücut sıvılarının (gözyaşı, tükürük, mide sıvısı, vd) salgılanmasıdır. Antikorlar ve kompleman bileşenleri antijenik partiküllerle ya direkt olarak birleşir ve onları nötralize eder ya da çevresini bir kılıf gibi sararak (opsonizasyon) fagosite edilmelerini kolaylaştırır. Vücut sıvılarının içerdiği lizozimler ve güçlü asidler canlı etkenleri eritir. 

Hücresel ve Sıvısal Bağışıklık işlevleri arasındaki iletişim ve etkileşim

• T-lenfosit etkileşimi: Majör histokompatibilite kompleksi (MHC), antijen sunan hücreler (APC) ve sitokinlerin işbirliğiyle ortamdaki antijeni algılayan T- lenfositleri bir dizi değişim geçirir. CD4+ ve CD8+ niteliğindeki Th-lenfositlerinin ilk eylemi antijenik varlığı yok etmeye ve bağışıklık sisteminin tepkilerini düzenlemeye yönelik sitokinler üretmektir.  Antijenleri class I MHC molekülleri aracılığıyla algılayan CD4+ lenfositleri (helper T lenfositleri) antikor yapımını ve yangısal tepkileri düzenler; hücresel bağışıklık aktivitesinde etkin olan Th1 hücreleri IFN-gamma ve IL-2, alerjik süreçlerde etkin olan Th2 hücreleri ise IL-4, IL-5 ve IL-10 üretir. Antijenleri Class I MHC molekülleri aracılığıyla algılayan CD8+ lenfositleri sitotoksik etkili işlevler yaparlar (sitotoksik T-lenfositleri). 
• B-lenfosit etkileşimi: Olgun B-lenfositleri herhangi bir antijeni ya da uyarıyı algılayana dek genellikle pasif ve sessiz konumdadırlar. Antijenin ve sinyallerin türüne göre farklı klonlar oluşturan B-lenfositleri "plazma hücrelerine” dönüşürler.  B-lenfositin uyarılmasın genellikle lenfoid dokuların germinatif merkezlerinde gerçekleşir. Uyarılmaları 2 yoldan gerçekleşir: (i) T-lenfositleri aracılığıyla uyarılma (dolaylı uyarılma), (ii) doğrudan uyarılma.
  • (i) T-lenfositleri aracılığıyla uyarılma (dolaylı uyarılma): Uyarılma sürecinin başlaması için antijenin doğrudan membran reseptörlerine bağlanması ya da Th-lenfositlerinin sinyalleri gerekir. Plazma hücrelerinin immunoglobulin üretilmesi için ikinci bir uyarı gerekir; örneğin, yabancı proteinlerin antijenik etkisiyle üretilen T-lenfosit kökenli sitokinler (örneğin IL-4, IL-5) önemli uyaranlardır.
  • (ii) Doğrudan uyarılma: Aslında antijen niteliği taşımadıkları halde B-lenfositlerinin antijen reseptörlerine bağlanarak plazma hücrelerine dönüşmelerine neden olan polivalan maddeler vardır; bunlara “poliklonal B-lenfosit aktivatörleri” adı verilir. Lipopolisakkaridler ve stafilokok protein A gibi bakteri kökenli ürünler ile bazı virüsler (EBV, CVM) bu tür aktivatörlerin başlıcalarıdır.

Uyaranın ya da antijenin kaybolması ya da Th-lenfositlerinden kökenli sinyallerin kesilmesiyle inaktif duruma geçen B-lenfositleri “bellek hücreleri” niteliğini kazanır, ancak IgG, IgA ve IgE üretimi sürer. Bebeklerde IgM, çocuklarda ve erişkinlerde IgG sentezi ön plandadır.

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ: YAPISAL ve İŞLEVSEL NİTELİKLER

Bağışıklık sistemi, yapısal ve işlevsel niteliklerine göre 2 ana grupta toplanır:

• (1) Doğal bağışıklık (innate; özgün olmayan bağışıklık) 
• (2) Uyumsal bağışıklık (adaptif ya da özgün bağışıklık)

♌  1. DOĞAL BAĞIŞIKLIK

Deri ve mukozaların epitel hücrelerinin fiziksel nitelikleri ve kimyasal ürünleri, dış etkenlere karşı koyabilme gücü olan doğal engellerdir. Bu engellerin aşılmasıyla birlikte, yangısal tepkinin ilk aşaması olan “doğal bağışıklık” tetiklenir. Doğal bağışıklık, immun sistemin her türlü antijene karşı gösterdiği yangısal tepkide beliren, doğumsal olarak bulunan, bellek yeteneği olmayan bileşenidir. En somut etkinliğini özgün olmayan (non-spesifik) akut yangılarda izlenen, savunma sisteminin ön cephesi olarak nitelenen fagositler (polimorf lökositler, makrofajlar ve NK-lenfositler) aracılığıyla gösterir. Ortama önce nötrofil polimorflar gelir; sitoplazma granüllerindeki kimyasalların salınmasıyla çok sayıda medyatörün (sitokinler, kemokinler, kompleman bilekenleri, vd) etkisi başlar. Etkene karşı verilen savaşım makrofajların fagositoz işleviyle güçlenir. Gerektiğinde NK-lenfositler de eyleme katılır. Hücre yüzeylerindeki “patern algılama reseptörleri (PRR)” antijeni algılama ve yakalanmasına yardım etme işlevi görürler.

Doğal bağışıklık sisteminin olağan tepkisinde etkin 3 temel hücre vardır:

• Fagositler (nötrofil polimorflar, makrofajlar, dendritik hücreler)
• NK lenfositler: fagositoz yapmazlar, hoşlanmadıkları hücreleri apoptozise zorlarlar
• T-lenfositler

Nötrofil polimorflar: Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm uyaranlara karşı hızla tepki gösterirler. Uyaranın kaynağını fagosite ederek ortadan kaldırmaya çabalarlar. Lizozomal hidrolaz türü enzimlerin yanı sıra çok sayda başkaca medyatörleri ile etkilidirler.

Makrofajlar: Doku makrofajları ve kandan gelen monositlerin oluşturduğu fagosit kümesidir. Sayıları akut yangının 48. saatinde en yüksek düzeye ulaşır. Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm uyaranlara karşı tepki gösterirler:

1. Fagositoz,
2. Yoğun biçimde onlarca kemokin salgılamak.

Yangı bölgesinde görülen monosit kökenli (myeloid) dendritik hücreler kronikleşen olguların patogenezinde etkin rol alırlar.

Dendritik hücreler (DC): İnsan vücudunun iç yüzeyleri özgün örtücü epitel hücreleri ve mukus üreten epitel hücreleriyle döşelidir. Çoğunlukla bir boşluğu kuşatan bu tür epitel hücreleri bulundukları ortama göre katı, sıvı ve gaz niteliğindeki faktörlerle ve patojen organizmalarla karşılaşırlar. Yüzey örten epitel dokularında bulunan dendritik hücreler (DC) doğal (naïve) bağışıklık sisteminin ana ögelerinden biridir. Mukoza engelini aşan patojenlerin fagosite eden DC’ler, bunları lenfoid sisteme taşıyarak bağışıklık sisteminin ilgili elemanlarının (T ve B lenfositler) eğitilmesine öncülük ederler. Monositler ve doku makrofajları dendritik hücre (APC) niteliği kazanabilen hücrelerdir. Özel durumlarda epitel hücreleri ve endotel hücreleri de antijen sunan hücre işlevi kazanabilir.

NK-lenfositler (NK-cells): Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm yapılara (mikroorganizma, hücre) karşı hızla tepki gösterirler. TLR’ler algılama işlevindeki en önemli bileşenlerdir. Algıladıkları canlı etkeni ya da garipsedikleri hücreleri ürettikleri sitokinlerle (özellikle interferon-gamma) parçalayabilirler. Ayrıca, bağışıklık sisteminin adaptif aşamaya geçişini başlatırlar.

♌ 2. UYUMSAL BAĞIŞIKLIKbağışıklık

Aşı ile alınan bir antijene ya da daha önce geçirilmiş bir infeksiyon hastalığının etkeninin içerdiği antijene karşı gösterilen, lenfositlerin yönetimi ve denetimi altında olan bağışıklık türüdür. Antijene tepki olarak beliren yangılarda, hücrelerarası iletişim, yüzeylerindeki “patern algılama reseptörleri (PRR)” aracığıyla sağlanır. Antijene duyarlı T-lenfositlerin klonlaştığı ve söz konusu özgün antijene karşı uyarılan B-lenfositlerinin plazma hücrelerine dönüşerek immunoglobulinleri (antikorları) üretmeleri e n önemli iki aşamadır. T-lenfositlerinin bir bölümü (CD8 +), etkene doğrudan yapışarak sitotoksik etkisiyle parçalanmasına neden olur. Yangı tablosunun ilerlemesiyle birlikte Th2 lenfositlerin etkinliği sahneye çıkar. Progresif nitelikli infeksiyonlarda Th1 ve Th2 lenfositlerin birlikte etkili oldukları izlenir. IL-17’nin yönlendirdiği tepkiler ise genellikle dokuları koruma amacını güder.