Hücre Zedelenmesi: Patogenez

Hücrelerin uyum sağlayamayacağı düzeydeki/nitelikteki akut streslerin bir bölümü “ölüm” olgusuna dek uazanabilen bir süreci tetikler; bu olgu, uyaranlara uyum sağlayamayan hücrelerde önceleri dejeneratif değişikliklerle başlayan ve bir süre sonra yapısal ve işlevsel bozukluklara yol açan irreversibl (dönülemez) bir süreçtir.

Hücre zedelenmesinin düzeyini belirleyen ilkeler:

1. Hücre zedelenmesinin düzeyi etkenin türüne, etki süresine ve gücüne bağlıdır.
2. Hücre zedelenmesinin düzeyi etkilenen hücrenin türüne, içinde bulunduğu siklusun evresine, uyum sağlayabilme yetisine bağlıdır.
3. Hücre membranı, mitokondriler, endoplazmik retikulum ve genetik düzenek hücre zedelenmesinden etkilenen en duyarlı hücre bileşenleridir.

Bir odaktan etkili olmaya başlayan zedelenme zincirleme olarak tüm hücreye yayılır. Morfolojik bulgular, önemli biyokimyasal zararlardan sonra saptanabilir.

İrreversibl hücre zedelenmelerinin başlıca nedenleri

• Hipoksi ve Serbest radikaller
• Fiziksel etkenler
• Kimyasal maddeler ve İlaçlar
• Canlı etkenler
• İmmunolojik reaksiyonlar
• Genetik bozukluklar
• Beslenme bozuklukları

HÜCRE ZEDELENMESİNİN MEKANİZMASI

• 1. ATP üretiminin etkilenmesi: ATP üretimi, mitokondrilerin aerobik respirasyon mekanizmasıyla düzenlenir. ATP eksikliği, hücre enerji sisteminin aksamasına ve hücrelerde zedelenmeye neden olur 
• 2. Mitokondri zararları: ATP eksikliği nedenli hücre enerji sisteminin aksaması mitokondrileri etkiler ve hücrenin ölümü dek gidebilen zedelenmelere yol açar
• 3. Kalsiyum yığılması: Özellikle mitokondrilere giren kalsiyum apoptozisi tetikleyen enzimleri aktive eder
• 4. Serbest oksijen radikallerinin belirmesi: Hücre proteinlerinin, lipidlerinin ve nükleik asidlerinin yapısını bozarlar
• 5. Hücre membranlarında geçirgenlik artışı: Hücre membranları, lizozomal membranlar ve mitokondri membranları etkilenir; sıvı-elektrolit homeostazisi bozulur
• 6. Zarar görmüş DNA ve kusurlu proteinler: Gen sisteminin etkilenmesi apoptozisi tetikler

1. ATP eksikliği

ATP sentezindeki azalmanın ve ATP eksikliğinin en önemli nedenleri iskemik ve toksik zararlar'dır. ATP üretimi 2 yoldan gerçekleşir;

• (a) Oksidatif fosforilasyon: Mitokondrilerin oksijenli (aerobik) ortamda ATP üretmesidir
• (b) Glikoliz: Oksijensiz (anaerobik) ortamda ATP üretilmesidir

ATP, iki açıdan çok önemlidir:

• (i) Hücre membranının geçirgenliğini denetleyen sistemin aksamadan çalışması (özellikle Na+, K+, Ca++ homeostazisi)
• (ii) Protein sentezi için gereken enerjinin üretilmesi

Hipoksi ve İskemi süreçlerinde ATP:

• Hipoksi/Hafif iskemi (reversibl bulgular)
  • Oksidatif fosforilasyonda azalma
  • ATP üretiminin aksaması
  • Anaerobik glikoliz ve aşırı glikojen tüketimi
  • Yoğun laktik asid üretimi ve intrasellüler asidoz
  • Enerji üretiminin giderek azalması
  • Hücre membranında geçirgenlik artışı (sodyum pompasının bozulması)
  • Sitoplazma içine sodyum ve su akması (sitoplazmada ve organellerde şişme)
  • Oksijenlenme sorunu çözümlenirse hücre onarılır, normale döner (reversibl)
• Güçlü/Uzun süreli İskemi (irreversibl bulgular)
  • ATP tükenmiştir ve özellikle mitokondri membranları işlevlerini tümüyle yitirmiştir
  • ATP’nin tükenmesiyle birlikte mitokondri membranlarındaki koruyucu mekanizma çalışamaz (cytochrome c grubu enzimler aktive olabilir ve apoptozisi tetikler)
  • Hücre membranlarındaki fosfolipidler yoğun biçimde etkilenir
  • Sitozolik kalsiyum artışı, hücre membranlarına zarar veren fosfolipaze enzimlerini aktive eder
  • Yetersiz ATP düzeyi nedeniyle membran fosfoliplerinin sentezi yapılamaz
  • Fosfolipid yıkım ürünleri olan serbest yağ asidleri ve lizofosfolipidler hücre membranına toksik etki gösterirler (kısır döngü)
  • Sitozolik kalsiyum artışı intrasellüler proteaze enzimlerini aktive eder
  • Sitoskeletal elemanların yıkımına ve hücre membranında çatlamalar neden olur

2. Mitokondri Zararları 

• Nedenler:
  • Hipoksi
  • Toksinler
  • Sitozolik Ca++ düzeyinde yükselme, serbest oksijen radikalleri Fosfolipidlerin yıkımı
• Sonuçlar:
  • Mitokondrilerin membran geçirgenliğinde artma
  • Zarar gören mitokondrilerden sitoplazma içine cytochrome c enziminin sızması (apoptozisin tetiklenmesi)

3. Kalsiyum yığılması ve kalsiyum homeostazisinde bozulma

• Nedenler:
  • İskemi
  • Toksinler
• Sonuçlar:
  • Dış ortamdan hücre içine Ca++ akımında artma ve organellerdeki kalsiyumun sitoplazmaya kaçması
  • Sitozolik kalsiyum düzeyinin yükselmesiyle birlikte fosfolipaze grubu enzimlerin aktive olması ile hücre membranındaki fosfolipidleri parçalanması
  • Proteaze grubu enzimlerin aktivasyonuyla birlikte hücre membranı ve sitoskeletal proteinlerin yıkımında hızlanma
  • ATPaze grubu enzimlerin belirmesiyle, yetersiz olan ATP’nin de parçalanması
  • Endonükleaze grubu enzimlerin çekirdek kromatinine zarar vermeleri

4. Oksidatif stresler (serbest oksijen radikalleri) ve etkileri

Serbest radikaller dış yörüngelerindeki “unpaired” elektronlar nedeniyle oldukça aktif ancak çabuk bozulan (stabil olmayan) moleküllerdir

• Zararlar
  • Lipidlerde peroksidasyon ile bağlantıların ve zincirlerin bozulmasına neden olurlar
  • Proteinlerin peptid bağlarını parçalarlar
  • Nükleik asidleri etkileyerek tek sarmalları bozarlar

5. Membran permeabilitesi defektleri

Hücre membranı permeabilitesinin (geçirgenliğinin) artması, intrasellüler osmolariteyi ve enzim sisteminin aktivasyonunu etkiler:

1. Mitokondri membranlarındaki geçirgenlik artışı ATP üretimi aksatır ve hücreyi apoptozise yönlendirir
2. Lizozomal membranların etkilenmesi, oldukça güçlü enzimler olan asid hidrolazların sitoplazmaya akmasına neden olur (asid hidrolazlar proteinleri, nükleik asidleri, lipidleri ve glikojeni parçalar)
3. Membran geçirgenliği defektlerinin önemli sonuçlarından biri de ekstrasellüler ortamdaki kalsiyum hücre içine yığılmasıdır. İntrasellüler kalsiyum düzeyinin yükselmesi membran, protein, ATP ve nükleik asid yıkıcı enzimlerin aktivasyonuna yol açar. Proteinler, temel koenzimler ve RNA aşırı geçirgen hücre membranından hücre dışına kaçar.
4. Hücre dışına açarak kan dolaşımına giren kimi proteinler, zarar gören hücreler ve organlar konusunda uyarıcı ipuçları verirler: Myokard zararında creatine kinase ve troponin (kontraktil protein), hepatositlerin zararlarında transaminazlar, safra epitellerinin zararlarında alkaline phosphatase enzimi kan düzeyleri yüksektir.

6. DNA Zararları ve Kusurlu (improperly folded) proteinler

Apoptozisi tetikleyen önemli nedenlerdir:

• Onarılamaz düzeydeki DNA zararları (Nedenleri: Serbest radikaller , radyasyon, ilaçlar)
• Yapısal bozuklukları olan proteinlerin birikmesi (Nedenleri: Serbest radikaller, kalıtsal mutasyonlar)