Diapedezis ve Eksüdasyon

Eksüda, kapiller damarların geçirgenliği arttıkça dokulara dışına çıkan kan sıvısında büyük moleküllü plazma proteinlerinin düzeyi de artar (bu nedenle, eksüdanın özgül ağırlığı 1.018’den fazladır), pıhtılaşma eğilimindedir; ayrıca, kanın şekilli elemanlarını (lökositler, eritrositler) da içerebilir. Eksüdanın oluşma süreci "eksüdasyon" olarak nitelenir; akut yangı süreci boyunca çok önemli olan bir aşamadır. Kan sıvısının ve hücrelerinin damar dışına çıkma eylemine diapedezis (diapedesis) adı verilir. Diapedezis ve eksüdasyon olgularının en önemli nedeni damar geçirgenliğinin (vasküler permeabilite) artmasıdır. Bu aşamadaki damar geçirgenliği artışında, trombositlerin aktivasyonu ve bölgedeki lökositlerden kökenli medyatörler etkilidir.

• Normal koşullarda az miktarda kan proteini damarlardan çıkar. Permea­bilite biraz artınca önce küçük moleküller (albuminler), çok artınca büyük mo­leküller (globulin ve fibrinojen) ve daha sonra da lökositler (nötrofiller, monositler) damarlardan çıkar. Bu çıkış diapedezis yoluyladır. Diapedezis endotel hücrelerinin arasındaki aralıklardan olur. Ayrıca küçük moleküller endotel hücrelerinin içinden geçebilir. Küçük sıvı damlaları endotel hücreleri tarafından damar içinden alınarak öteki yüzeye, yani damar dışına taşınabilir (micropinocytosis).
• Akut yangıda, prekapiller arteriollerde oluşan hiperemi nedeniyle hidrostatik basınç artar. Basınç artışı, kapillerlerin proksimal segmentinden yoğun sıvı çıkışı neden olur (yangısal ödem). Damarlardan sıvı çıkışı kan akımının yavaşlamasına (staz) ve eritrositlerin birbirlerine yapışmasına neden olur.
• Dakikalar içinde kapillerler damarların geçirgenliği artmaya başlar. Damar geçirgenliğindeki artışın nedeni yangı bölgesinde ortaya çıkan çeşitli medyatörlerin etkisiyle bariyer niteliğini sağlayan endotel hücre dizilerinin ve üzerinde sıralandıkları bazal membranın bozulmasıdır.
• Normal dokularda pH hafif alkalindir, yangıda giderek asidleşir. Asid­leşmede anaerob glukoliz sonunda açığa çıkan laktik asidin rolü vardır. Asidleşme damar permeabilitesinin artmasına yardımcı olan faktörlerden biridir. Bir süre sonra, endotel hücrelerinde büzüşmeler ve çekilmeler başlar. Bariyer işlevi daha da bozulur. Kapiller damarlar ve postkapiller venüller damar geçirgenliğinin belirgin olarak arttığı bölgelerdir. Bariyer işlevinin bozulması damar lümenindeki sıvının damar dışına çıkmasına yol açar. Geçirgenliğin hafifçe arttığı olgularda kan serumu, fazlaca arttığı olgularda kan plazması damarların açık bölgelerinden dokulara sızarlar.

Eksüdasyonun amaçları

• Etkeni ve etkenden kökenli kimyasal ve toksik maddeleri sulandırmak,
• Lenf dolaşımını arttırarak etkeni lenfoid dokulara taşımak (bu işlevin sonucunda lenfanjit ve lenfadenit gibi olumsuz sonuçlar ortaya çıkabilmektedir),
• Plazma içeriğindeki immunoglobulinlerin ve komplemanın yangı yöresine taşınmasını sağlamak.

Eksüdasyon: Patogenez

Akut yangının patogenezini ve eksüdanın niteliğini diapedezis olgusundaki bulgular belirler. Olayın yavaş geliştiği koşullarda diapedezis şu sırayla başlar ve sürer:

• I. Serum diapedezisi
• II. Plazma diapedezisi
• III. Lökosit diapedezisi
• IV. Eritrosit diapedezisi

Bu duruma göre, önce serum diapedezisi görülür; bunu plazma, lökosit ve eritrosit diapedezisi izler. Olay hızlı başlarsa böyle bir sıralamaya zaman kalmaz, kan elemanlarının tümü aynı zamanda damar lumeni dışına çıkar.

I. Serum diapedesisi: Bunu sağlayan 3 mekanizma vardır:

1. Hiperemi nedeniyle kapillerlerdeki hidrostatik basınç yükselir ve dokuya süzülen sıvı artar (yangısal ödem),
2. Kapiller permeabilitesi bozuldukça serum albuminleri dokuya geçer ve dokunun kolloidal osmotik basıncını daha da arttırır,
3. Ölen hücrelerin parçalanmasıyla ve bağ dokusu ana maddesinin depolimerize olmasıyla protein moleküllerinin sayısı artar, intersellüler sıvının kolloidal osmotik basıncını yükselir. Kandan daha çok sıvı çekilir.

Ödem sıvısı dokudaki toksik maddeleri sulandırır ve etkisini azaltır. Lenf akımı drenajı yetmediğinden dokudaki sıvı birikimi önlenemez. Akut yangıda lenf dolaşımı büyük önem taşır:

• Hidrolik işlevi: dokulara çıkan sıvıyı drene ederek ödemi ve toksik maddeleri uzaklaştırır,
• Biyolojik işlev: partikülleri ve antijenik yapıları bölgesel lenf düğümlerine taşıyarak filtre eder ve dolaşımı arındırır.
• Kapillerlerin distal segmenti ve venüllerden sıvı çıktıkça buradaki kan hücrelerinin yoğunluğu artar. Böylece kan yoğunlaşır ve akımı zorlaşır. Kapillerlerdeki akım yavaşlamaya başlar (prestasis).

II. Plazma diapedezisi: Permeabilite biraz daha bozulunca büyük moleküller (globulin ve fibrinojen) de damar dışına çıkmaya başlar. Globulinlerle gelen antikorlar fagositozu kolaylaştırır. Fibrinojen dokuda fibrin haline dönüşür. Fibrin ağı fagositoza yardım eder, yayılmayı önler. Bazı etkenlerin fibrinolitik aktivitesi vardır. Bunlar fibrin yapımına engel olur ya da fibrini eritir. Böylece yangının çevreye ve başka organlara yayıl­masını kolaylaştırır. Plazma diapedesisi sırasında kapillerlerdeki kan akımı çok yavaşlar, yer yer durabilir (staz).

III. Lökosit diapedesisi: Lökositlerin (özellikle nötrofil polimorflar) yangı yöresine ulaşıp fagositoz yapabilmeleri için önce damar dışına çıkmaları gerekir. Yangı bölgesine geldiklerinde damar endoteline yaklaşmaları, yapışmaları ve sonunda damar lümeni dışına çıkarak etkenin bulunduğu yöreye en kestirme yoldan ulaşabilme çabaları lökosit diapedezisinin ilginç evreleridir.

Ayrıntılar: Damarlardaki normal laminer akımda en büyük partiküller olan lökosit­ler ortada, daha küçük olan eritrositler bunların çevresinde akmaktadır. Etkenin ve ona verilen tepkinin güçlü olduğu akut yangılarda kapillerlerin distal bölümünden ve postkapiller venüllerden eksüdasyon başlar (arteriol düzeyinde oluşan hiperemiyle birlikte beliren intravasküler hidrostatik basınç artışı sonrasında önce ödem oluşur). Serum diapedezisi sonucunda kapillerlerin distal segmenti ve venüllerdeki konsantrasyon artar, akım yavaşlar (prestasis), oksijen azalır. Bir süre sonra damar geçirgenliği daha da artar, büyük moleküller (globulin ve fibrinojen) eksüdasyonu ile kan akımı çok yavaşlar, yer yer durabilir (stasis).

Bunun ilk etkisi oksijen taşıyıcı eritrositlerde görülür; eritrositler birbirlerini itemez ve yapışırlar (rulo formasyonu). Bir eritrosit dizisinin hacmi bir lökositten büyük olacağından laminer akımda değişiklik olur (eritrositler ve lökositler yer değiştirirler: eritrosit dizileri akımın ortasına, lökositler akımın dışına itilirler). Böylece lökositler damar endoteline yaklaşırlar. Endotel hücrelerinin aktive olmasıyla birlikte yüzeylerinde beliren selektinler de kan dolaşımıyla sürüklenen nötrofillerin hızını keserek çepere doğru çeker; bu olguya “marginasyon” adı verilir. Endotel yüzeyine ulaşan lökositler bir süre daha yuvarlanır (rolling). Bu yuvarlanma, endotel hücrelerinin yüzeyindeki adezyon moleküllerinin en yoğun olduğu bölgeye dek sürer. IL-1, TNF-alfa ile IFN-gamma gibi sitokinler ve öteki medyatöler yangı bölgesine yakın endotel hücrelerini uyararak E-selektin ile ICAM-1 gibi adezyon moleküllerinin ve IL-8 ile PAF gibi medyatörlerin açığa çıkmasına neden olurlar.  

Adezyon moleküllerinin (selektinler, integrinler, vd) en etkin olduğu bölgede endotel hücre yüzeyine yapışan nötrofiller endotel-bazal membran engelini aşmaya başlar (transmigrasyon). Öncelikle endotelin aşılması gerekmektedir. Yangının başlangıcında etkin olan histamin, endotel hücrelerinin H1 reseptörlerine bağlanarak büzüşmelerine ve subendotelyal bazal membranın açığa çıkmasına neden olur.  Bu açıklıkları bulan lökositler endotel altına doğru psödopodlar uzatarak bazal membrana yapışır. Bazı lökositlerin endotel hücrelerinin sitoplazmasını küçük kanalcıklardan geçerek ya da pinositozis yoluyla aşabilir. Bazal membrana ulaşan lökositler bu engeli yıkmak için sitoplazma granüllerinin bir bölümünde bulunan elastaze gibi proteolitik enzimlerini kullanırlar. Bazal membran engelini de aşan lökositler ameboid hareketlerle dokulara çıkarlar (transmigrasyon; emigrasyon ). Bir polimorfun damar dışına çıkışı 2-9 dakika kadar sürer. Aktif hareketlerle diapedesis polimorflar ve monositler için söz konusudur; etkenin/yangının bulunduğu yöreye en kestirme yoldan ulaşmaya çabalarlar (kemotaksis).

Lökositlerin yangı bölgesine en kestirme yoldan ulaşmalarını sağlayan en önemli faktör kemotaktik maddelerdir. Damar lumeninden doku aralıklarına çıkan lökositlerin yangı bölgesine hareketlenmesi (kemotaksis) yüksek düzeyde enerji tüketiminin izlendiği bir olgudur. C5a, bakteri kökenli maddeler, mitokondriyel ürünler (FMLP gibi küçük moleküllü N-formylated peptidler), arachidonic acid türevi olan LTB4, ekstasellüler matriks (ECM) yıkım ürünler ile kemokinler nötrofillerin doğru yönde giderek hedefin tam ortasına ulaşmasını sağlayan en önemli kemotaktik maddelerdir. Lökositlerden ve çevre dokulardan yeni medyatörler açığa çıktıkça yeni yeni kemotaksis ve migrasyon atakları izlenir.

Nötrofil polimorfların yanısıra bazofiller, eozinofiller, lenfositler ve monositler için de çekiciliği olan özgün kemotaktik maddeler izlenir; bu maddeler endotel hücreleri, yangı yöresindeki hücreler ve yangı hücreleri tarafından üretilerek ortama alınır. Bu maddelerin en önemlileri PAF, TGF, katyonik proteinler ve limfokinlerdir.

Bu süreçte yangıya neden olan etkenin niteliklerine göre farklı lökositlerin aktive olduğunu izleyebiliriz. Örneğin; allerjik kökenli bir olgudaki sitokinler endotel hücrelerinin eozinofil polimorflar için çekici olan VLA-4 adezyon moleküllerini üretmesine neden olur.

Bu olayların gerçekleşmesinde 3 önemli faktör gözlenir:

• Yangı medyatörleri (başlangıç evresindeki vazoaktif maddeler, vd),
• Endotel hücrelerinin yüzeylerindeki adezyon molekülleri (selektinler, addressinler, integrinler, immunoglobulinler),
• Kemotaktik maddeler [sitokinler (kemokinler), opsoninler, immun kompleksler, vd].

IV. Eritrosit diapedezisi

Polimorfların ve monositlerin geçtikleri aralıklardan daha sonra eritro­sitler pasif olarak damar dışına sürüklenebilir. Ancak toksinleri çok güçlü olan etkenler kapillerleri ağır zarara uğratır, geçirgenlik ileri derecede artar, kan hücrelerinin tümü damar dışına çıkar. Kan hücrelerinin en büyük bölümü eritrositlerdir. Bu nedenle yangı bölgesinde en fazla eritrositler görülür. Bazen küçük damarların çeperinde nekrozlar ve yırtılmalar meydana gelir, buradan rüptür kanamaları olur. Dokuya gelen eritrositlerin önce hemoglobini dışarı çıkar ve hücreler solar, sonra eritrositler yıkılır.