Orak hücreli anemi: Patogenez

• Hemoglobin, iki çift globin zincirinden oluşan tetramerik bir proteindir. Normal yetişkin kırmızı hücrelerde az miktarda HbA2 (α2δ2) ve fetal hemoglobin HbF (α2γ2) içeren HbA (α2β2) bulunur 
• Orak hücre hastalığı, β-globin zincirinin altıncı pozisyonunda glutamik asit yerine valinin yerleşmesinden (missense mutation) kaynaklanan kalıtsal bir hemoglobinopatidir
• Ortaya çıkan mutant hemoglobin, HbS üretmek için normal β-globinin yerine geçer;
  • Heterozigotlarda orak hücrelilik eğilimi (HbAS)
  • Homozigotlarda oral hücre hastalığı (HbSS)

Oksijensiz kalan ortamda (deoksihemoglobin) HbS polimerize olur ve eritrositleri deforme eden uzun, sert zincirlere dönüşür. Biçimi bozulan eritrositler makrofajlarca parçalanır (sekestrasyon); bu olgu kronik hemoliz tablosuna neden olur. Orak biçimini alan eritrositler kümeleştiklerinde mikrovasküler tıkanıklıklara (hipoksi) neden olurlar. Orak hücre oluşumunu etkileyen çok sayıda değişken vardır: 

• HbS yüksekliği (HbS > %60): HbS'nin eritrositler içindeki diğer hemoglobin tipleriyle etkileşimi önemlidir. Heterozigotlarda, HbS hemoglobinin yalnızca % 40'ını oluşturur, geri kalanı HbA'dır. HbA, HbS polimerizasyonunu baskılar. Sonuç olarak, heterozigotlarda, orak hücreler yalnızca güçlü hipoksilerde ortaya çıkar. HbA dışındaki β-globin zincirleri de orak hücre oluşumunu etkiler
• Hipoksi: Deoksihemoglobin düzeyini arttırır
• Hemoglobin F (HbF): Oksijen bağlama yeteneği hemoglobin A (HbA)´dan daha yüksek olan, fetüse özgü, anneden fetüse oksijen taşınmasını kolaylaştıran bir hemoglobinidir. HbF ayrıca HbS polimerizasyonunu da baskılar. Kalıtsal HbF kalıcılığı olan yetişkin hastalarda orak hücre hastalığı yüzeyseldir; doğumdaki yüksek HbF düzeyi oraklaşmayı önler 
• Hemoglobin C (HbC): Bir başka hemoglobin varyantıdır. β-globin S ve C alelleri (HbSC) olan hastalarda, HbS hemoglobinin % 50'sini oluşturur; HbSC içeren hücreler tuz ve su kaybetme eğilimindedir. Kuruyan eritrositlerde hücre içi HbS konsantrasyonları artar; HbS'nin polimerleşme eğilimini arttırır (HbSC hastalığı)
• Ortalama korpusküler hemoglobin konsantrasyonu (MCHC): Yükselen HbS konsantrasyonları MCHC'yi arttırarak dehidrasyonu ve oraklaşmayı kolaylaştırır. MCHC'yi azaltan eşzamanlı hastalıklar (örneğin, α-talasemi) oraklaşma riskini azaltır
• Hücre içi pH: pH azalması, hemoglobinin oksijen afinitesini azaltır; böylece, oksijensiz HbS’nin polimerize olma eğilimini arttırır
• Mikrovasküler geçiş süresi: Normal koşullarda eritrositlerin kapiler damarlardan geçiş hızı ve oksijeni dokulara iletme hızı (deoksijenasyon) yüksektir; bu nitelik eritrositlerin oraklaşmasını engelleyen faktörlerden biridir. Bu nedenle, eritrositlerin oraklaşması genellikle -doğal olarak- kan akımının yavaşladığı dokularda (örneğin, dalak, kemik iliği) ya da geçişi yavaşlatan yangı alanlarında gerçekleşir. Reoksijenasyon HbS'yi depolimerize etmesine karşın, yinelenen oraklaşma döngüleri sonunda eritrositlerde dönüşümsüz değişime neden olur. Bunun nedeni, polimerize HbS'nin yalnızca bir çift lipid katmanı tarafından kaplanmış membran iskeletinden fıtıklaşmasıdır. Bu tür önemli membran bozuklukları Ca2+ akışına, protein çapraz bağlanmasına, su ve potasyum yitirilmesine neden olur. Yinelenen ataklarla, eritrositler giderek kurumaya başla, yoğun ve katı hale gelir. Son aşamada, fazlaca hasarlanan eritrositler, tamamen oksijenlendiğinde bile normal biçimine dönemeyen -orak şeklinde kalan- hücreler olarak kalırlar.