İdiyopatik sistemik kılcal sızdırma sendromu (ISCLS)
İdiyopatik sistemik kapiller sızıntı sendromu (ISCLS), şiddetli hipotansiyon, hipoalbuminemi ve hemokonsantrasyon ataklarıyla karakterize nadir bir hastalıktır. Birçok hastada ilişkili monoklonal gamopati bulunmasına rağmen ISCLS'nin nedeni/nedenleri bilinmemektedir.
Kılcal sızıntı mekanizmaları fizyolojisi — Vasküler endotel, intravasküler ve interstisyel boşluklar arasında sıvı ve makromoleküllerin geçişini kontrol eden yarı geçirgen bir bariyerdir. Bu bariyerin işlev bozukluğu, damar içi sıvı ve proteinin interstisyel bölmeye kaybıyla birlikte sızıntıya yol açar. Hücreler ve trombositler genellikle damar sistemi içinde tutulur, bu da beyaz kan hücresi, kırmızı kan hücresi ve trombosit sayımlarında artışa neden olur. Sonuçta ortaya çıkan intravasküler sıvı tükenmesi, hipotansiyona neden olabilir ve dokulara oksijen verilmesini bozabilir. Şiddetli kılcal sızıntı hipotansiyon ve şokla sonuçlanabilir.
Kılcal sızıntının bilinen birçok nedeni vardır ve bunlar aşağıdaki gibi kategorize edilebilir:
●Kılcal damarlardaki artan hidrostatik basınç, sıvı ve proteinin endotel bariyerinden interstisyuma doğru zorlanmasına neden olabilir. Bu, kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, hepatik venöz tıkanıklık (örneğin siroz) ve alt ekstremite derin ven trombozunda kılcal sızıntının mekanizmasıdır.
●Azalan kılcal onkotik basınç, sıvının vasküler boşlukta tutulmasını sağlayamayabilir. Bu, albümin kaybı (örn., nefrotik sendrom, protein kaybettiren enteropati) veya azalmış albümin sentezi (örn., karaciğer hastalığı) ile karakterize edilen durumlarda kılcal sızıntının mekanizmasıdır.
●Artan kılcal geçirgenlik, sıvı ve proteinin endotel bariyerinden interstisyuma kolaylıkla geçmesine izin verir. Bu, sepsis, sistemik inflamatuar yanıt sendromu, akut pankreatit, anafilaksi, yılan ısırıkları ve bazı bulaşıcı sendromlar (örneğin, Dang hemorajik ateşi, bruselloz, hantavirüs kardiyopulmoner sendromu ve Coronavirüs-2019 (COVID-19) veya COVID-19 aşısı).
ISCLS'deki Hipotezler
● Monoklonal proteinler – Çeşitli çalışmalar, serilerdeki ve vaka raporlarındaki hastaların çoğunluğunun monoklonal gamopatiye sahip olduğunu bulmuştur. Bir çalışma, kılcal sızıntının akut fazı sırasında paraproteinlerin plazma seviyelerinin arttığını ve remisyon sırasında azaldığını kaydetti.
Bu paraproteinlerin ISCLS patogenezindeki rolü belirlenmemiştir. Paraproteinler muhtemelen vasküler endotel bariyerinin bozulmasından doğrudan sorumlu değildir, çünkü sağlıklı endotel hücrelerinin in vitro olarak üç hastadan alınan paraproteinlere maruz bırakıldığı çalışmalarda saptanabilir sitotoksik etkiler bulunamamıştır. Paraproteinlerin patojenik bir faktörden ziyade bir epifenomen olması mümkündür.
Çocuklardaki en geniş raporda ISCLS'nin monoklonal gamopati ile ilişkili olmadığı görülmektedir.
● VEGF ve anjiyopoietin 2'deki anormallikler – Başlangıçta yüksek vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve anjiyopoietin 2 seviyeleri, ataklar sırasında daha da yükselmeler ile birlikte 23 hastadan oluşan bir seride ve birkaç küçük raporda kaydedilmiştir. ISCLS'deki bu faktörlerin kaynağı bilinmemektedir. Apoptozun yokluğunda endotelyal hücre bağlantılarını bozdukları ve hücre retraksiyonuna neden oldukları öne sürülmüştür. VEGF'nin sepsis gibi diğer bozukluklarla da ilişkisi olduğu gösterilmiştir.
● Endotel hücre apoptozu – ISCLS saldırıları sırasında apoptoz nedeniyle endotel hücrelerinin kasılması olası bir mekanizma olarak önerilmiştir. Bu hipotez, ISCLS atakları sırasında elde edilen kas biyopsilerindeki endotelyal hücre apoptozu ile uyumlu histolojik değişikliklerle desteklenmektedir. Ek olarak, ISCLS'li hastalardan alınan serum, in vitro olarak endotelyal hücrelerin yoğun apoptozuna ve kasılmasına aracılık etmiştir.
● IL-2'nin katılımı – Endojen interlökin-2'nin (IL-2) ISCLS patogenezine katkıda bulunabileceği önerisi, yüksek doz rekombinant IL-2 tedavisi alan hastaların kapiller sızıntı sendromu geliştirebileceği gözlemine dayanmaktadır. Ek olarak, ISCLS'li semptomatik hastaların perivasküler kan mononükleer hücrelerinde artmış IL-2 ekspresyonu gösterilmiştir.
● Enflamatuar aracılar - ISCLS patogenezinde lökotrienler ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) dahil olmak üzere çeşitli inflamatuar aracılar incelenmiştir. Bunun aksine, kılcal geçirgenliği değiştirebilen diğer faktörler ve yollardaki kusurlar (örn. kompleman, kininler, prostaglandin, pıhtılaşma, histamin, serotonin) tanımlanmamıştır.
•Lökositlerdeki araşidonik asit metabolizmasından üretilen kimyasal aracılar olan lökotrienler, ISCLS'li hastalarda kılcal geçirgenliği artırabilir. Bir çalışma, ISCLS'li hastalardan alınan lökosit trombosit süspansiyonlarının, normal kontrollerle karşılaştırıldığında in vitro lökotrien üretiminde anormallikler içerdiğini buldu.
•Üç hastadan oluşan küçük bir seri, ataklar sırasında TNF-alfanın yükseldiğini bildirmiştir . TNF-alfa, damar geçirgenliğini artırabilen bir inflamatuar aracıdır. Bir hasta, bir TNF-alfa antagonisti ile akut olarak tedavi edildi ve belirgin fayda görüldü.
Klinik
ISCLS atakları genellikle üç aşama gösterir: prodromal aşama, ekstravazasyon aşaması ve iyileşme aşaması. Atakların sıklığı ve şiddeti hastalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Bazı bireyler yaşamları boyunca tek bir atak geçirirken bazıları yılda birkaç kez atak geçirir. 25 hastadan oluşan bir seride, hastalar yılda ortalama üç akut atak geçirmiştir.
Prodromal semptomlar ve tetikleyiciler — Yaklaşık yüzde 50'si, daha ciddi belirtilerden bir ila iki gün önce gelen diğer prodromal semptomları bildirmektedirç. Yaygın prodromal semptomlar arasında oligo-anüri, yorgunluk, ödem, senkop atakları, karın ağrısı, bulantı, ekstremitelerde miyaljiler, polidipsi ve vücut ağırlığında ani bir artış yer alır.
Sıvı ekstravazasyon aşaması : Kılcal sızıntı, prodromal dönemden sonraki bir ila dört gün içinde gelişir. Bu meydana geldikçe hipotansiyon, hemokonsantrasyon ve hipoalbuminemi üçlüsü gelişir. Tanı öncesinde çoğu hasta bu ekstravazasyon aşamasında başvurur çünkü herhangi bir prodromal semptom hastayı bakım aramaya sevk etmez.
İyileşme (sıvı alımı) aşaması — Ekstravazasyon aşaması birkaç gün sonra çözülür ve iyileşme aşaması başlar. Geçiş hızlı bir şekilde gerçekleşebilir ve yeterli intravasküler hacmi korumak için gerekli olan intravenöz sıvı miktarındaki azalma ile karakterize edilir. İyileşme aşamasında, ekstravaze sıvılar intravasküler boşluğa geri alınır. Hasta bu dönemde intravasküler hacim yüklenmesi ve pulmoner ödem açısından yüksek risk altındadır (böbrek fonksiyonu normal olan hastalar bile).
Değerlendirme ve Teşhis
Hipotansiyon, uzun süreli hipoperfüzyonun komplikasyonlarını önlemek için acil müdahale gerektirir ve tanısal değerlendirme, ilk tedaviyle eş zamanlı olarak gerçekleştirilmelidir. Tanısal değerlendirme nedeniyle resüsitatif çabalar geciktirilmemelidir.
Ayırıcı Tanı
Şiddetli sepsis veya septik şok, toksik şok sendromu (TSS), anafilaksi (sistemik mastositozun bir parçası olarak veya belirli bir alerjene yanıt olarak) ve bazı ilaç reaksiyonları dahil olmak üzere çeşitli bozukluklar ISCLS'yi taklit edebilir. ISCLS bazen hipotansiyon olmaksızın akut kutanöz ödemle ortaya çıktığı için kalıtsal anjiyoödem de dikkate alınmalıdır.
Tedavi
• ISCLS'nin ilk yönetimi, hava yolunu güvence altına almayı ve hipoksemiyi düzeltmeyi amaçlamaktadır. Bu entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektirebilir. Hastanın solunum durumu stabilize edilirken perfüzyonun yeterliliği de değerlendirilmelidir. Hipoperfüzyonu olan hastalarda konservatif sıvı uygulaması ve endike ise intravenöz vazopressör stratejisi kullanılarak doku perfüzyonu yeniden sağlanmalıdır.
•İlk resüsitasyon ve stabilizasyondan sonra tedavi, intravasküler hacim yüklenmesinin ve bunun komplikasyonlarının (örn. kompartman sendromu veya pulmoner ödem) önlenmesine doğru kaydırılmalıdır. Hastanın sıvı durumunun titizlikle izlenmesi kritik öneme sahiptir. İyileşme aşaması başladıktan sonra neredeyse tüm hastaların diüretiklere ihtiyacı vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda ultrafiltrasyon gerekebilir.