Fenilketonüri
Fenilketonüri formları (PKU) – Hepatik fenilalanin hidroksilaz (PAH), fenilalaninin tirozine dönüşümünü katalize eder. PKU otozomal resesif bir hastalıktır. Çoğu PKU vakasına PAH eksikliği neden olur; bu da fenilalanin ve metabolitleri, fenilasetat ve fenilaktat'ın kan ve idrar konsantrasyonlarının yükselmesine neden olur. Tirozin konsantrasyonu normal veya normale yakın. Hiperfenilalaninemili (HPA) hastaların yaklaşık yüzde 2'sinde tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizmasında kusur vardır. BH4, PAH aktivitesi için gerekli bir kofaktördür.
•Tam enzim eksikliği, klasik fenilketonüri (PKU; tedavi edilmemiş serum fenilalanin konsantrasyonlarının >1200 mikromol/L [20 mg/dL]) ve idrar fenilketonlarının yükselmesiyle sonuçlanır.
•Artık enzim aktivitesi şunlara neden olur:
-Orta PKU (fenilalanin konsantrasyonları 900 ila 1200 mikromol/L)
-Hafif PKU (600 - 900 mikromol/L)
-Hafif HPA (360 - 600 mikromol/L)
-Tedavi gerektirmeyen iyi huylu hafif HPA (120 ila 360 mikromol/L)
●Klinik özellikler:
•PAH eksikliği – Yeni doğan bebekler, fenilalanin içeren besinlere (örneğin anne sütü veya standart bebek maması) başlanmadan önce asemptomatiktir. Yenidoğan taramasıyla tespit edilemediği takdirde PKU'nun başlangıcı sinsi olur ve erken bebeklik dönemine kadar semptomlara neden olmayabilir. Tedavi edilmeyen hastalarda, hastalığın ayırt edici özelliği HPA'ya bağlı geri dönüşü olmayan zihinsel sakatlık, nöbetler, davranış anormallikleri, mikrosefali ve cilt hastalığıdır (ekzematöz döküntü, hafif pigmentasyon). Diğer bulgular arasında yürüyüş, oturma duruşu ve duruş anormallikleri yer alır. Fenilasetik asit konsantrasyonunun artması nedeniyle vücutta ve idrarda "fare" kokusu olabilir. Diyet kısıtlaması olmadığında, erken çocukluk döneminde miyelinasyon sırasında bilişsel bozukluk, diyette fenilalanin maruziyetinin artmasıyla kötüleşir, ancak beyin olgunlaşması tamamlandığında stabilize olur.
•Tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliği – BH4 eksikliği olan hastalarda nörotransmiterler, dopamin, epinefrin, norepinefrin ve serotonin üretiminin azalması nedeniyle tipik olarak HPA ile ilişkili belirtiler ve/veya bebeklik döneminde ilerleyici nörolojik bozulma görülür. Tedavi edilmeyen hastalar genellikle bir yaşına gelmeden ölürler.
●Teşhis:
•PAH eksikliği – PKU tanısı, yüksek serum fenilalanin konsantrasyonunun (tam PAH eksikliği olan hastalarda tipik olarak >20 mg/dL [1200 mikromol/L]) bulunmasına dayanır. Moleküler analiz, PAH mutasyonlarının tanımlanması yoluyla PKU'nun doğrulanması ve mutasyonun bilindiği ailelerde taşıyıcı tespiti veya doğum öncesi tanı amacıyla kullanılır.
•Tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliği – BH4 eksikliği tanısı, kanda, idrarda veya beyin omurilik sıvısında yüksek biopterin veya neopterin konsantrasyonları, kırmızı kan hücrelerinde dihidropteridin redüktaz (DHPR) aktivitesinin azalması ve/veya beyin omurilikteki nörotransmiter metabolitlerinin artmasıyla doğrulanır.
●Yönetmek:
Diyet kısıtlaması - PKU'da tedavinin temel dayanağı fenilalanin diyetinin kısıtlanması olmaya devam etmektedir, ancak pegvaliaz kullanılarak yapılan enzim tedavisi PKU'lu yetişkin hastalar için onaylanmıştır. Diyet tedavisi, fenilalanin içermeyen protein ikameleri de dahil olmak üzere tıbbi gıdaların kullanılmasını gerektirir. PKU'lu ve kan fenilalanin konsantrasyonu >7 ila 10 mg/dL (420 ila 600 mikromol/L) olan bebeklerde mümkün olan en kısa sürede diyet kısıtlamasına başlanmalıdır. Kurutulmuş kan lekelerinde DHPR aktivitesinin ve kurutulmuş idrardaki biopterin/neopterin konsantrasyonlarının analizi yoluyla diyet kısıtlamasına başlanmadan önce BH4 eksikliği dışlanmalıdır. Optimal sonuçlar için diyet kısıtlamasının yaşam boyunca sürdürülmesi gerekli görünmektedir.
•Farmakoterapi - Hafif-orta dereceli PKU'nun tedavisi için mevcut olan birincil farmakoterapi, sapropterin adı verilen BH4'ün sentetik bir formülasyonudur . BH4 PAH'ın kofaktörüdür. Sapropterinin farmakolojik dozları, düşük fenilalanin seviyeleri yoluyla yanıt veren HPA'lı veya hafif-orta PKU fenotipli hastalarda diyet kısıtlamasına bir alternatif veya yardımcıdır.
BH4 eksikliği olan hastalar için nörotransmitter öncülleri L-dopa, karbidopa ve serotonin de sağlanır.
●İzleme – Fenilalanin ve tirozinin kan konsantrasyonları, özellikle bebeklik döneminde sık sık izlenmelidir. Yaş ilerledikçe aralıklar uzayabilir. Kılavuzlar, ilk yıl boyunca haftalık aralıklarla, 1 ila 12 yaş arasında ayda iki kez ve 12 yaşından sonra ayda bir test yapılmasını önermektedir.
●Sonuç – Diyet tedavisinin halihazırda meydana gelmiş olan bilişsel bozukluk dışında PKU'nun tüm belirtilerini tersine çevirdiği görülmektedir.
●Maternal PKU – PKU veya HPA'lı bir annede hamileliğin erken döneminde yüksek serum fenilalanin konsantrasyonu, fenilalanin embriyopatisine neden olabilir (fetüsün PKU'su olup olmadığına bakılmaksızın). Embriyopatik etkiler arasında intrauterin büyüme kısıtlaması, zihinsel engellilik, mikrosefali ve kalp malformasyonları bulunur. Fenilalanin embriyopatisi, hamilelik öncesinde ve sırasında PKU veya HPA'lı kadınlarda fenilalanin diyetinin kısıtlanmasıyla önlenebilir.