Hutchinson–Gilford progeria sendromu (HGPS)

Hutchinson–Gilford progeria sendromu (HGPS) prematuriteye ve doğumdan sonra kısa sürede hızla yaşlanmaya sebep olan son derece nadir genetik bir hastalıktır. Bu sendrom yaklaşık olarak 8 milyon çocukta 1 görülmektedir. Yakın zamanlarda, Laminin A (LMNA) geninde de novo nokta mutasyonlar HGPS'li kişilerde bulundu. LMNA geni laminin A ve laminin C'yi kodlar. A tipi laminler, çekirdek zarının önemli bir yapısal komponentidir. Doğumda, Hutchinson-Gilford progeria sendromlu çocukların görünümü genelikle normaldir. Bu sendrom; ilk olarak kilo alımında yetersizlik ve deri değişikliklerinin meydana geldiği 2 -12 ay arasında farkedilir. Daha sonraki zamanlarda, çocuk yaşlı bir kişi görünümü kazanmaya başlar. 

Progeria ilk kez 1754 ‘de St James gazetesinde yazılan bir haberle terim olarak sahneye çıktı. Burada, doğumdan başlayarak ölümüne kadarki 17 yıl boyunca yapısı yaşlanarak deforme olmuş bir hasta anlatılmaya çalışılmıştı. Progeria hakkında ilk makale ise 1886 yılında Jonathan Hutchinson tarafından yayınlamıştır. Hutchinson ayrıca bu makaleyle progeria sendromunu fotoğraflayan ilk araştırıcı olmuştur. Bu makalede hastanın bulguları; orantısız kafa uzunluğu, lipodistrofi, dizde ekstansiyon kısıtlılığı, dirseklerde eklem sertliği ve yaygın yaşlı görünüş olarak rapor edilmiştir (1,2). Daha sonraları Gilford aynı olgu ve diğer başka vakalar üzerinde çalışmalarını sürdürmüştür (2). Bu süreç sonucunda erken yaşlanma anlamında progeria kullanılabilir bir terim haline gelmiştir. Daha sonra Paterson 1922’de anne ve babası 1. derece akraba olan ve progerialı olduğu düşünülen iki kardeşi fotoğraflarıyla birlikte rapor etti (3). 1986’da Ogiharat 45 yaşına kadar yaşayan ve miyokard infarktüsünden ölen progerialı bir Japon hastayı tarifledi (4). Dyck 1987’de 14 yaşındaki genç progeria hastasında uygulanan koroner arter bypass cerrahisini ve perkutanöz translüminal anjiyoplastiyi rapor etti (5). 1990’da Parkash mandibuluakral displazisi olan ve progeria olduğunu düşünülen iki hastayı tanımladı (6). Fatunde ise 1990’da 35. gestasyon haftasında olan bir kadının fetusunda progerianın şiddetli formunu rapor etti (7). 

Progeriada; alopesi, ince deri yapısı, subkutanöz yağ dokusu kaybı, periatriküler fibrozis, iskelet hipoplazisi, diş çıkarmada gecikme, atheroskleroz, metabolik değişiklikler ve mandibuler hipoplazi rapor edilmiş önemli bulgulardır. Deri-derialtı bulgularından alopesinin doğumdan sonra 18. aya kadar başlayabildiği, ince deri yapısının erken infant döneminden orta infant dönemine kadar herhangi bir dönemde ortaya çıkabileceği, subkutanöz yağ dokusu kaybının (kulak lobunu kapsayan) ise bebeklikten itibaren görülebileceği belirtilmektedir. İskelet-kas sistemine ait patolojilerden periartiküler fibrozisin 1 ile 2 yaş arası başlayıp “at binicisi” duruşuna yol açtığı, iskelet hipoplazisinin büyüme geriliği ile birlikte altı ay ile onsekiz ay arasında belirgin hale geldiği gözlemlenmiştir. Vasküler sistemde ise aterosklerozun 5 yaş gibi erken yaşta jeneralize ateroskleroz şeklinde başladığı (bu özellikle koroner arterler, aorta ve mezenterik arterlerde belirginleşir) saptanmıştır. Ayrıca serum kolesterol seviyesinin hafiften orta dereceye kadar yükseldiği tespit edilmiştir (1–8). Yukarıdaki bulgulara eşlik edebilen seyrek görülen anomaliler ise; skleroderma, deride kahverengimsi-sarı pigmentasyon, duyduğunu algılamada yetersizlik, konjenital veya kazanılmış katarakt, meme ve meme başında atrofi, rölatif olarak geniş timüs, lenfoid ve retiküler hipoplazi, yüksek lipoprotein serum seviyesi, aminoasidüri şeklinde özetlenebilir (1-3). Progeriada kalıtımın otozomal resesif olduğu genel kabul görmesine rağmen, sporadik olgularda bildirilmiştir. Sporadik olguların görülmüş olması otozomal dominant kalıtımı da düşündürmektedir. Taze mutasyonların özellikle baba yaşının artmasıyla bağlantılı olduğu belirtilmektedir (1-3). Yakın zamanlarda, LMNA geninde de novo nokta mutasyonlar HGPS'li kişilerde bulundu. LMNA geni laminin A ve laminin C'yi kodlar. A tipi laminler, çekirdek zarının önemli bir yapısal komponentidir. En yaygın HPGS mutasyonu kodon 608 (G608G) 'de lokalizedir. Bu mutasyon ekzon 11 içinde kriptik bir splice bölgesi yaratır. Prelaminin A'nın inkomplet işlenmesi nüklear laminin A'da anomalilerle sonuçlanır ki bu HPGS hücrelerinin immunfloresans çalışmalarında gözlenebilir. HPGS'ye yönelik gelecekteki araştırmalar yaşlanmanın genel süreci ve yaşlanma ile ilişkili hastalıklar hakkında önemli bir ipucu sağlayabilir (8,9). Erken yaşlanma sendromları ile birlikte Progeria sendromunda kansere eğilimin arttığı belirtilmektedir (10).

Sitogenetik analizler sonucunda 1 numaralı kromozomun 1q23-1q32 bölgesinde saptanan kromozomal anomalilerle Progeria arasında ilişkiler kurulmuştur. Buna dayanarak yapılan moleküler analizlerde, 1q23-32 bölgesinde haritalanan LMNA geninin 11. ekzonundaki mutasyonların bu sendromdan sorumlu olabileceği belirtilmiştir (11). Bu bulgulardan yola çıkılarak bu gen ile ilgili başka çalışmalarda yapılmıştır (12,13,14). Goldman (15) ise progerialı hastaların dokuları üzerinde yaptığı patolojik incelemelerde; erken yaşlanmaya gidişi gösteren nüklear zarda kalınlaşma ve lobulasyon gibi bulgular saptamıştır. Progeriada bulgular erken başlamasına rağmen hastalık genellikle 1-2 yaş arasında belirginleşmektedir (1–16).  

Kaynak: Progerıa Sendromu Olgu Sunumu, *Nadir KOÇAK , *Filiz ÖZEN, **İlhan SEZGİN http://eskidergi.cumhuriyet.edu.tr/makale/1568.pdf 

1) Jones KL. Progeria syndrome. In: Smith’s recognizable patterns of human malformation. 

2) 4th. ed. Philadelphia: W. B. Saunder Company; 1988. p: 118-119. 

3) Gilford H. Ateleiosis and progeria: continuous young and premature old age. Brit Med J 1904; 2: 914–918. 

4) Paterson, D. Case of progeria. Proc Roy Soc Med 1922; 16: 42. 

5) Ogihara T, Hata T, Tanaka K, Fukuchi K, Tabuchi Y, Kumahara Y. Hutchinson-Gilford progeria syndrome in a 45-year-old man. Am J Med 1986; 81: 135–138. 

6) Dyck JD, David TE, Burke B, Webb GD, Henderson MA, Fowler RS. Management of coronary artery disease in Hutchinson-Gilford syndrome. J Pediat 1987; 111: 407-410. 

7) Parkash H, Sidhu SS, Raghavan R, Deshmukh RN. Hutchinson-Gilford progeria: familial occurrence. Am J Med Genet 1990; 36: 431-433. 

8) Fatunde OJ, Benka-Coker LBO, Scott-Emuakpor AB. Familial occurrence of progeria (Hutchinson-Gilford progeria syndrome). Am J Hum Genet 1990; 47: 55. 

9) Theresa Z, Shawn A. Experimental Gerontology 2006; 41: 992–1000. 

10) Jamila L, Stahl M, Rene HM. Biochimica et Biophysica Acta 2007; 1775: 92–102. 

11) Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause HutchinsonGilford progeria syndrome. Nature 2003; 423: 293- 298.

12) Cao H, Hegele RA. LMNA is mutated in HutchinsonGilford progeria but not in Wiedemann-Rautenstrauch progeroid syndrome. J Hum Genet 2003; 48: 271- 274. 

13) De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, et al. Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 2003; 300: 2055. 

14) Kirschner J, Brune T, Wehnert M, et al. p.S143F mutation in lamin A/C: a new phenotype combining myopathy and progeria. Ann Neurol 2005; 57: 148- 151. 

15) Goldman RD, Shumaker DK, Erdos MR, et al. Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture 

16) in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Nat Acad Sci 2004; 101: 8963-8968