Nonenzimatik protein glikasyonu - İleri glikasyon son ürünleri

Organizmanın önemli yapı taşları olan proteinler, lipidler ve nükleik asitler; fruktoz, galaktoz ve glukoz gibi monosakkaritlerle glikasyona uğrarlar

• Nonenzimatik yolla spontan olarak gerçekleşen glikasyon geri dönüşümsüz bir süreçtir
• Glikasyon süreci “ileri glikasyon son ürünleri (advanced glycation end products; AGEs)’nin oluşumuyla sonlanır. 
• AGE’ler vücut hücre ve dokularındaki proteinlere ve lipidlere bağlanarak bu moleküllerin yapılarını ve işlevlerini bozar

Ekzojen ve endojen kökenli ikli tür AGE vardır:

• Endojen AGE’ler: Kronik hiperglisemi, endojen AGE’lerin en önemli nedenidir
  • AGE oluşumunda özellikle fruktoz ilk sırada yer alır (sorbitol/poliol yolağı, glikozu fruktoza dönüştüren bir işlemdir)
  • Bunu glukoz ve buğday izler (buğdayın yapısında bulunan amilopektin A amilazlar tarafından hızla sindirilir ve hızla emilir; kan glukoz düzeyi kısa sürede yükselir)
  • Serbest oksijen radikallerinden kökenli oksidatif stres ve inflamasyon endojen AGE oluşumunu tetikleyici bileşenlerdir (anımsatma: kronik hiperglisemi ve hiperlipidemi, serbest oksijen radikallerinin oluşumu için önemli risk faktörleridir)
• Ekzojen AGE’ler: Doymuş yağ asitlerinden zengin olan besinlerle gelirler 
  • İşlenmiş besinler (sucuk, salam, sosis, pastırma, vb)
  • Kırmızı et
  • Peynirler ve kremalar
  • Hamur işleri
  • Yüksek ısıda pişirme (yağda ve yapışmaz tavada yapılan kızartmalar AGE içeriğini arttırır) 
  • Tütün ürünleri

Patogenez

• AGE’ler, birçok hastalığın ve hastalık komplikasyonlarının oluşmasında ana nedenleridir; tip 2 Diyabet, kalp-damar hastalıkları, osteoporoz, artrit gibi örnekler ilk sıralarda yer alır
• Glikasyon, önemli düzenleyici enzimler ve membran sistemlerinin işlevselliğini bozar; ayrıca, AGE’lerin önemli metabolik süreçleri etkilediği varsayılmaktadır
• AGE’ler yangı hücrelerinin (makrofajlar, endotel hücreleri) ve düz kas hücrelerinin yüzeylerindeki AGE reseptörlerine [RAGE] bağlanarak Nuclear Factor Kappa B (NFκB) etkinliğini başlatır; bu süreç, oksidatif strese ve sistemik yangısal tepkilere yol açar
• NFκB aktivasyonu AGE’nin proinflamatuvar etkisini güçlendiren RAGE’nin hücre ekspresyonunu artırarak kısır döngüsel bir süreci başlatır
• Monositlerden/makrofajlardan, IL-1, IL-6, TNF-α ve IGF-1 (insulin-like growth-factor-1) üretimini tetikler
• Endotel hücrelerinde üretilen adezyon molekülleri (VCAM-1; ICAM-1)yangısal tepkilerin güçlenmesine neden olur (söz konusu tüm mediyatörler insülin direncinin ve hipergliseminin artışında rol oynar)

Etki

• Demyelinasyon (diabet ve santral sinir sistemi sorunları)
• Damar hastalıkları (ateroskleroz ve komplikasyonları)
• Diabetik nefropati
• Diabetik nöropati
• Diabetik retinopati
• Protein ve enzim metabolizması bozuklukları