Kistik fibrozis: Transmembran iletkenlik regülatörü - CFTR - ENaC
Kistik fibrozis olgularında iki önemli bileşen vardır:
- Kistik fibrozis olgularında mutasyona uğrayan gen, bir klorür kanalı olan “kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR)” proteinini kodlar. Klor kanalının aktivasyonu, hücre içi siklik adenozin monofosfat (AMP), protein kinaz A aktivasyonu ve CFTR fosforilasyonu yoluyla gerçekleşir. CFTR başkaca iyon kanallarını ve hücresel süreçleri de düzenler; bunlar arasında potasyum ve sodyum ile ATP taşıma ve mukus sekresyonu bulunur.
- Başka bir bileşen olan "epitelyal sodyum kanalı (ENaC)" ile CFTR ilişkisi kistik fibrozis patofizyolojisinde önemli rol oynar (ENaC, ekzokrin epiteldeki sodyum taşınımından sorumlu bir apikal membran proteinidir).
CFTR fonksiyonları dokuya özgüdür. Ekrin ter kanalı epitelindeki CFTR, EnaC’ın aktivitesini arttırır. ENaC aktivitesinin yitirildiği kistik fibroziste hipertonik terleme saptanır (klinik tanı için ter klorür testi yapılır). Solunum epitelindeki ve intestinal epiteldeki normal düzeylerdeki CFTR, ENaC aktivitesini inhibe eder. Kistik fibroziste artmış olan ENaC aktivitesi hücrelere sodyum hareketini arttırır. İndirgenmiş luminal klorür ile birleşen sodyum nedeniyle, lümenden ozmotik su emilimi artar ve bu da mukus sekresyonlarında dehidrasyonuna ve koyulaşmaya yol açar. Kusurlu mukosiliyer etki ve koyu ve akışkan olmayan sekresyonların birikmesi sonuçta organlardan duktuslardan çıkışı engeller (mukovisidoz)
Kistik Fibroz Gen Mutasyonları (Mutasyonel Spektrumlar ve Genotip-Fenotip Korelasyonu): CFTR'nin hastalığa neden olan en az 1300 mutasyonu tanımlanmıştır; bunlar CFTR'nin farklı bölgelerini etkileyerek farklı fonksiyonel sonuçlara ve klinik sekellerin düzeylerinde farklılığa neden olur. En yaygın olanı (% 70), 508 pozisyonunda fenilalanin için kodlanan üç nükleotid delesyonudur (ΔF508); bu, hücre yüzeyine ulaşmadan önce bozulma ile kusurlu hücre içi CFTR işlemine neden olur. Diğer mutasyonlar birincil protein sentezini, ATP bağlanmasını (aktivasyonu önleme), klorür iletkenliğini veya ilişkili iyon kanallarını etkiler. ΔF508 mutasyonu (veya herhangi iki "güçlü" mutasyonun bir kombinasyonu) için homozigot hastalar CFTR fonksiyonunun sanal yokluğuna sahiptir; erken pankreas yetmezliği ve çeşitli derecelerde pulmoner zedelenmeyi de içeren klasik klinik hastalık bulgularıyla başvururlar. Öteki varyantlarda izole kronik pankreatit, geç başlangıçlı kronik akciğer hastalığı veya yalnızca vas deferens’in bilateral yokluğundan kaynaklanan infertilite bulguları içeren atipik kistik fibrozis bulguları olabilir.
Genetik ve Çevresel Değiştiriciler: Kistik fibrozisin etki düzeyi genetik ve çevresel faktörlerle değişebilir. Örneğin, mikrobiyal opsonizasyonda yer alan mannoz bağlayıcı lektin 2'nin azaltılması, akciğer hastalığı riskini üç kat artırır. TGF- β (transforming growth factor -β), CFTR fonksiyonunun doğrudan bir inhibitörüdür; bu nedenle TGF- β polimorfizmi bulunan olgularda pulmoner etkilenme oldukça belirgindir.