Ekstrasellüler matriks (ECM)

Amfibik canlıları oluşturan hücrelerin yüksek düzeyli rejenerasyon güçleri vardır. Kalp kası hücreleri bile gerektiğinde çoğalma siklusuna kolaylıkla girebilmekte, kök hücreleri zedelenen bölgeye hızla ulaşabilmektedir. Memelilerde ise böyle bir güç yoktur. Rejenerasyonun gerçekleşemediği olgularda ortaya çıkan hücre açığı hipertrofi ya da hiperplazi gibi kompanzasyon mekanizmalarıyla kapatılmaya çalışılır. Bu çabalar fonksiyonel kapasiteyi desteklese de orijinal anatomik yapıyı oluşturamaz. Memelilerdeki rejenerasyon açığı fibroblastik aktivite ve fibrozis ile doldurulur. 

Hipertrofi ya da hiperplazi çabaları kompanzasyonun başkaca yollarıdır. Örnekler;

• Karaciğer insanlarda rejenerasyon gücü en yüksek olan organlardan biridir; parsiyel hepatektomi sonrası ortaya çıkan kompanzasyon hiperplazisi, olgun hücrelerin çoğalmasıyla gerçekleşir. Bu süreçte kök hücrelerinin katkısı yoktur; karaciğer stromal hücrelerince üretilen HGF ve IL-6 gibi faktörlerin çabalarıyla tetiklenir.
• Böbreklerde tubulus rejenerasyonları gerçekleşebilse bile yeni nefronların oluşması olanaksızdır.
• Pankreas β hücrelerinin proliferasyonu kısıtlıdır.

Ekstrasellüler Matriks (ECM) Yapısı

Makromolekül yapısındaki bu maddeler interstisiyel matrikste (hücreleri arasında) ve bazal membranların yapısında bulunurlar. Hücrelerin göçüne ve bulundukları yere bağlanmalarına mekanik destek verirler. Hücrelerin dizilmelerine, diferansiyasyonlarına ve çoğalmalarına da katkıları vardır.

• 1. Fibröz yapısal proteinler: dokulara güç sağlar, sikatris oluşan dokuyu büzüştürürler. Örnekler;

Kollagen: Gerilmeye dayanıklı bir ECM elemanıdır. 27 farklı kollagen türü belirlenmiştir (tablo). En fazla görülen I, II, III, V ve XI tipleri fibriler kollagen niteliğindedir. Derideki ve kemiklerdeki kollagen tip I, kıkırdak kollageni ise tip II yapısındadır. Tip IV kollagen bazal membranların temel elemanlarındandır. Tip VII kollagen epitel hücrelerini bazal membrana yapıştırır.

Elastin, Fibrillin ve Elastik lifler: Elastin türü ECM elemanları gerilmeye ve esneme dayanıklılık sağlarlar. Elastik lifler, ortada bir elastin çekirdeği ve onu kuşatan bir glikoprotein (fibrillin) ağından oluşur. Marfan sendromu gibi edinsel fibrillin defektleri bulunan hastalarda elastik liflerdeki yapısal bozuklulara bağlı patolojiler saptanır (örneğin, mitral kapak prolapsusu).

• 2. Hücre adezyon proteinleri (adezif glikoproteinler): ECM elemanlarını birbirlerine ve hücrelere yapıştırır. Jel niteliğinde olan proteoglycan’lar ve hyaluronan esnemelerdeki direnci kazandırır, lubrikasyon (yağlama) işlevi görürler. Çoğunluğu transmembran reseptörü niteliği taşırlar (bu tür reseptörlerin tümü hücreleri birbirlerine bağlarlar; cell-cell connection). Örnekler;
  • İntegrin’ler ECM’deki fibronektin ve laminin komponentlerine yapışarak hücre ile çevredeki matriksi birbirlerine bağlar. Ayrıca hücre proliferasyonu, diferansiyasyon ve apoptozis süreçlerinde katkıları olabilmektedir.
  • Fibronektin kollagen; fibrin, proteoglikanlar ve hücrelerin yüzey reseptörlerine bağlanabilir. Doku kökenli fibronektinler yara iyileşmesinde, plazma kökenli olanlar ise yara yerini dolduran kan pıhtısı içinde saptanırlar.
  • Laminin, bazal membranların ana glikoproteinidir. Hücre yüzey reseptörleri ile ECM’i birbirine yapıştırır.
  • Cadherin’lerin 90’ı aşkın türü vardır. Komşu hücreleri arasında kalsiyumla ilişkili etkileşimleri düzenlerler. Desmozomlar nokta biçimindeki, zonula adherens yüzey oluşturan cadherin’leri niteler. Hücrelerarası etkileşimi oluşturduklarında hücrelerin hareketlerine ve diferansiyasyonlarına yardımcı olurlar. Yara iyileşmesi tamamlandığında hücre proliferasyonunun durmasında cadherin’lerin inhibitor etkileri vardır (contact inhibition).
  • Osteonectin (Secreted protein acidic and rich in cysteine; SPARC), yara iyileşmesini izleyen remodeling döneminde etkilidir, ayrıca bir angiogenezis inhibitörüdür.
  • Thrombospondin ailesi, yara iyileşmesinin sonuna doğru angiogenezisi inhibe eder.
  • Osteopontin, kalsifikasyon olgusunu düzenler, lökosit göçünü yönlendirir.
  • Tenascin ailesi, dokuların morfogenezinde ve hücrelerin birbirlerine yapışmasında görev alır.

Glikosaminoglikanlar (GAG) ve Proteoglikanlar

Ara madde ya da mukopolisakkaridler olarak bilinen ECM komponentleridir. Bağ dokusunun yapısında, permeabilitesinde ve büyüme faktörlerinin etkinliğinin sağlanmasında rol alırlar. GAG ailesinin üyesi olan hyaluronan (HA) önemli ölçüde su tutarak ECM’nin turgorunu basınca karşı direncini sağlar. Proteoglikanlar, GAG'ların bir protein çekirdeği çevresindeki polimerizasyonuyla oluşur.